Sox macht den Unterschied

Unsere Forschung beschäftigt sich mit molekularen Schaltern, welche die Aktivität von bestimmten Immunzellen - und zwar den T-Lymphozyten - regulieren. Dieser Zelltyp ist u.a. an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, bei welchen der Körper sich selbst angreift, und der Bekämpfung von Tumorzellen beteiligt. Bei diesen Erkrankungen bestehen sowohl in der Häufigkeit als auch in der Prognose Geschlechter-spezifische Unterschiede: so entwickeln Frauen häufiger Autoimmunität, haben jedoch ein reduziertes Risiko an Krebs zu erkranken. Bei bestimmten Immuntherapien, die mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren arbeiten um Immunzellen gegen Tumorzellen zu aktivieren, sind die Erfolgsraten bei Frauen jedoch deutlich schlechter. Interessanterweise sind einige Gene, die für Proteine mit wichtigen Funktionen in Immunzellen kodieren, auf dem X-Chromosom lokalisiert. Frauen (XX) haben zwei X-Chromosomen, wohingegen Männer (XY) nur eines besitzen. Somit könnten X- chromosomale Gene durchaus für Geschlechterunterschiede bei Tumorerkrankungen und Autoimmunität verantwortlich sein. Auch das Gen der Sox-Familie, das wir ihm Rahmen dieses TAI-Projektes untersuchen wollen, befindet sich auf dem X-Chromosom. Über dessen Rolle in T-Lymphozyten ist bisher nichts bekannt. In unseren Fokus kam Sox durch einen Screen mittels dem wir Gene identifizieren wollten, die die Reaktivität von Immunzellen gegen einen Fötus, der ja durch die Gene des Vaters ein halbes Fremd-Transplantat ist, regulieren. Nun wollen wir adressieren, ob Sox eine Rolle bei den Geschlechter-spezifischen Unterschieden in der Immunreaktivität gegen Tumore spielt. Zum einen soll untersucht werden, ob eine Manipulation von Sox Einfluss auf das Tumorwachstum hat. Außerdem soll untersucht werden, ob Sox-Proteine sich als Biomarker eignen, um vorherzusagen, ob ein Patient bzw. eine Patientin auf eine aufwändige Tumorcheckpoint-Behandlung anspricht oder nicht.

Im vorliegenden Forschungsantrag haben wir den X-Chromosom-kodierten Transkriptionsfaktor Sox3 untersucht, dessen Rolle in T-Lymphozyten bisher nicht analysiert wurde. Ursprünglich haben wir dieses Molekül als potenziellen Immunmodulator in einem Screen identifiziert, der auf die Entdeckung von Genen abzielte, die die Reaktivität von Immunzellen gegen einen Fötus regulieren, der aufgrund der Gene des Vaters ein halbes Fremd-Transplantat ist. Auf dieser Grundlage haben wir die Hypothese aufgestellt, dass Sox3 am Geschlechtsdimorphismus der Anti-Krebs-Immunität beteiligt ist und ein potenzielles neues Zielmolekül zur Verbesserung der T-Zell-vermittelten Immuntherapie darstellt. Unsere Forschungsergebnisse mit Crispr/Cas-basierten Ansätzen deuten jedoch darauf hin, dass Sox3 weder in vitro noch in vivo (bei adoptivem Transfer in präklinischen Modellen) eine Rolle bei der Aktivierung und Funktion von T-Lymphozyten spielt. Darüber hinaus beobachteten wir nur eine sehr geringe mRNA-Expression von Sox3 in T-Lymphozyten, die nicht mit dem Aktivierungs- oder Differenzierungsstatus der T-Zellen korrelierte. Dementsprechend konnte Sox3 auch nicht in Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten nachgewiesen werden, die aus Biopsien von NSCLC-Patienten isoliert und mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysiert wurden. Damit widersprechen unsere Ergebnisse leider der dem TAI88-Projekt zugrundeliegenden Hypothese, dass Sox3 als neuer Immun-Checkpoint der T-Lymphozytenaktivität fungiert.