Entwicklung von Inhibitoren für ATGL

Das weiße Fettgewebe stellt einen Speicher für Lipide dar, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Überschüssige Energie wird hier in Form von Triacylglyzerin (TG) gespeichert. Im Hungerzustand werden die Triacylglyzerin-Speicher hydrolysiert und Energie wird in Form von freien Fettsäuren abgegeben. Adipose Triglyceride Lipase (ATGL), Hormone-sensitive Lipase (HSL), and Monoglyceridlipase (MGL) sind die wichtigsten Lipasen im Fettgewebe. ATGL spaltet die erste Fettsäure vom Triacylglyzerin-Molekül (TG) ab und generiert Diacylglyzerin (DG). Die Aktivität dieses Enzyms wird durch ein Aktivatorprotein, dem CGI-58 (comparative gene expression protein 58), erheblich gesteigert. HSL ist geschwingikeitsbestimmend in der Hydrolyse von DG. Dieses Enzym kann jedoch auch TG und Monoacylglyzerin (MG) spalten. MGL führt den letzten Schritt in der Lipolyse durch, was zur Freisetzung von Glyzerin führt. Sowohl die Hydrolyse von TG als auch die TG-Synthese haben einen großen Einfluss auf den Lipid- und Energiestoffwechsel des Körpers. Eine Dysregulation dieser Prozesse kann zu metabolischen Erkrankungen, wie Lipodystrophy, Fettleibigkeit, Typ2 Diabetes und Metabolisches Syndrom, führen. Eine erhöhte Lipolyse im Fettgewebe ist mit metabolischen Erkrankungen, wie z.B. Insulinresistenz und Kachexie, assoziiert. Insulinresistenz ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Typ 2 Diabetes. Diese Krankheit wird zunehmend zu einem epidemischen Problem. Die WHO schätzt, dass derzeit weltweit ca. 200 Millionen Menschen and Typ 2 Diabetes leiden und die Anzahl an Patienten ist stark ansteigend. Kachexie ist gekennzeichnet durch einen massiven Abbau des Fett- und des Muskelgewebes und tritt häufig bei Tumoren auf. 63% der Krebspatienten leiden an Kachexie, was mit einer um 20% erhöhten Sterblichkeitsrate assoziiert ist. Experimente mit mutanten Mausmodellen und humane Studien lassen vermuten, dass eine effiziente Lipolyse von der ATGL-Aktivität abhängt. Daher könnte die Hemmung der ATGL eine Möglichkeit darstellen, metabolische Erkrankungen, die mit einer erhöhten Lipolyse einhergehen, entgegenzuwirken. Das Ziel dieses Projektes ist es, Inhibitoren für ATGL zu entwickeln, um die Lipolyse zu hemmen. Weiters soll in Mausmodellen untersucht werden, ob diese Inhibitoren die Entstehung von Insulinresistenz und Kachexie verhindern können.

Das weiße Fettgewebe stellt einen Speicher für Lipide dar, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Überschüssige Energie wird hier in Form von Triacylglyzerin (TG) gespeichert. Im Hungerzustand werden die TG-Speicher abgebaut und Energie wird wieder in Form von freien Fettsäuren abgegeben. Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) ist das wichtigste Enzym in der Mobilisation von Fettsäuren aus dem Fettgewebe und bestimmt daher die Geschwindigkeit des Fettabbaus. Ein erhöhter Fettabbau kann wesentlich zur Entstehung von metabolischen Erkrankungen, wie z.B. Insulinresistenz und Kachexie, beitragen. Insulinresistenz ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Typ 2 Diabetes. Diese Krankheit wird zunehmend zu einem epidemischen Problem. Die WHO schätzt, dass derzeit weltweit ca. 200 Millionen Menschen an Typ 2 Diabetes leiden und die Anzahl an Patienten ist stark ansteigend. Kachexie ist durch einen massiven Abbau des Fett- und des Muskelgewebes gekennzeichnet und tritt häufig bei Tumoren auf. 63% der Krebspatienten leiden an Kachexie, was zu einer um 20% erhöhten Sterblichkeitsrate führt. Da ein erhöhter Fettabbau zur Entstehung von metabolischen Erkrankungen beiträgt, könnte eine Hemmung der ATGL eine Möglichkeit darstellen, diesen Erkrankungen entgegenzuwirken. In Rahmen dieses Projekt haben wir Inhibitoren für ATGL entwickelt, die spezifisch ATGL hemmen und im Mausmodell den Fettabbau reduzieren. In weiteren Experimenten wird untersucht, ob man durch Hemmung der ATGL die Entstehung von Insulinresistenz und Kachexie verhindern kann.