Analyse der PRC2-Funktion während der Gehirnentwicklung

Wie entsteht ein Gehirn der richtigen Größe und Zusammensetzung? Und welche Rolle spielt dabei der Polycomb Repressive Complex (PRC)2? Dies ist die große Frage, der ich in meinem Elise Richter Projekt nachgehen werde. In meinem zurückliegenden Hertha-Firnberg-Projekt konnte ich bereits zeigen, dass PRC2 in allen Zellen des sich entwickelnden Kortex benötigt wird, um die korrekte Entstehung des Kortex zu steuern. Ob eine gewebeweite Rolle von PRC2 auch in anderen Hirnregionen beobachtet werden kann, werde ich nun in diesem Elise Richter Projekt entschlüsseln und damit beantworten, ob es sich um eine universelle Funktion handelt. Dazu werde ich in Mäusen einzelne Stammzellen im sich entwickelnden Gehirn farbig markieren und mit PRC2-Mutationen koppeln. Dadurch kann ich nachvollziehen, ob der Verlust von PRC2 in nur einer einzigen Stammzelle bereits die Gehirnentwicklung in verschiedenen Hirnregionen beeinträchtigt, oder ob eine veränderte Hirnentwicklung nur dann auftritt, wenn alle Stammzellen im Gehirn die PRC2-Aktivität verlieren. Hierbei möchte ich besonders auf die Entwicklung des Kleinhirns eingehen, für welches bislang noch keine Daten zur PRC2-Funktion vorliegen. Das Kleinhirn kontrolliert Balance, Koordination und Bewegung. Ohne das Kleinhirn könnten wir uns kaum bewegen. Daher möchte ich auch untersuchen, welche Rolle PRC2 in der Kleinhirnentwicklung beim Menschen spielt und ob eine veränderte Aktivität bei Fehlbildungen des Kleinhirns, wie z.B. der sehr seltenen Rhomboenzephalosynapsis, vorliegt. Hier kann ich auf fetale Biopsien aus der Neurobiobank der Medizinischen Universität Wien zurückgreifen und sowohl histologisch als auch mit neuesten Sequenziermethoden untersuchen. Mittels dem sogenannten Spatial Transcriptomics Verfahren können unterschiedliche Aspekte von Zell-Zell-Interaktionen auf molekularem Level analysiert werden. Dadurch kann ich untersuchen, in welchen Zellen des sich entwickelnden Kleinhirns PRC2 aktiv ist, und wie diese Zellen miteinander kommunizieren. Die Ergebnisse aus den genannten Studien ermöglichen ein detailliertes Bild der PRC2-Funktion in der Gehirnentwicklung. Unter Umständen kann ein Paradigmenwechsel bezüglich der Wechselwirkung zwischen PRC2 und der zellulären Umgebung herbeigeführt werden. Die Untersuchung von PRC2 im menschlichen Gehirn und ein Abgleich mit den Ergebnissen aus den Mäuse-Studien verleiht meiner Forschung eine hohe biologische Relevanz und ermöglicht eine Übersetzung der Ergebnisse von der Maus zum Menschen. Somit wird meine Forschung zu einer besseren Charakterisierung und eventuellen Behandlung von Fehlbildungen des sich entwickelnden Gehirns beitragen können.