Funktionelle Oberflächen für pharmazeutische Prozesse

Pharmazeutische Wirkstoffe werden in "kleine" (Molekulargewicht < 1000 g/mol) und große Moleküle, wie Polypeptide, Proteine und andere große Biomoleküle unterteilt. Während die "kleinen" Wirkstoffe meistens mittels chemischen Methoden hergestellt werden, verwendet man für die Herstellung der großen Moleküle fast ausschließlich modifizierte Organismen und Säugetierzellen. Die chemische Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe besteht größtenteils aus mehrstufigen Synthesen, wo oft mehr als 97% aller Reaktanden als Abfall anfallen und nur unter großem Zeit- und Lösungsmittelaufwand wiedergewonnen werden können. Aus ökologischen und ökonomischen Gründen werden daher hoch selektive Syntheseprozesse immer wichtiger, wobei aktive, selektive und stabile katalytisch aktive Substanzen zur Anwendung kommen. In diesem Zusammenhang sind besonders heterogene Katalysatoren von großem Interesse, da sie eine einfache Abtrennung und Wiederverwendung der katalytisch aktiven Komponente erlauben. Nach der Synthese der Wirkstoffe müssen die pharmazeutischen Substanzen gereinigt werden. Dies erfolgt bei den "kleinen" Molekülen meist mittels Kristallisation, während für Biomoleküle ein aufwendigeres, sogenanntes "Downstream Processing" angewendet werden muss. Ein besonders nützliches Verfahren stellt hierbei die Chromatographie dar. Diese Prozesse beinhalten allerdings einen erheblichen Kostenfaktor und können daher die Implementierung der Produkte in industrielle Anwendung gefährden. Sowohl bei heterogenen Katalyse als auch bei chromatographischen Prozessen, sind funktionalisierte Oberflächen involviert: In der Katalyse fungieren die Oberflächen als feste Träger, bei der Chromatographie sind sie für die Trennung der Komponenten verantwortlich. Für kosteneffiziente und effektive Prozesse in der pharmazeutischen und chemischen Industrie ist die rationelle Entwicklung von funktionalisierten Oberflächen daher von entscheidender Bedeutung. Das Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung, Charakterisierung und Simulation von verschiedenen funktionalisierten Oberflächen und Materialien, die für die Synthese und Reinigung pharmazeutischer Wirkstoffe in kontinuierlicher Betriebsweise verwendet werden können. Das Projekt ist in die folgenden Teilgebiete aufgeteilt: 1. Die Entwicklung und Synthese chiraler Titanocene und Pd-Katalysatoren 2. Die kovalente Immobilisierung der organometallischen Katalysatoren auf a. Wasserstoff-terminierte Silizium Partikel b. Funktionalisierte Kieselgel und Zellulose Partikel c. H-terminierte und Zellulose- funktionalisierte Silizium Wafer 3. Die Herstellung von funktionalisierten Silika-basierten Monolithen und 4. Die Implementierung der funktionalisierten Materialien in kontinuierliche Prozesse Durch die Kombination von experimentellen und simulations-basierten Methoden werden die Ergebnisse dieses Projektes dazu beitragen, pharmazeutische Wirkstoffe einfacher, kosteneffektiver und umweltfreundlicher herzustellen. Weiters werden die Ergebnisse dieses Projektes für die Vorbereitung einer Habilitation der Antragsstellerin im Bereich "Pharmazeutische Verfahrenstechnik" verwendet.

Das Ziel dieses Projektes war die Entwicklung, Charakterisierung und Simulation von verschiedenen funktionalisierten Oberflächen und Materialien, die für die Synthese und Reinigung pharmazeutischer Wirkstoffe in kontinuierlicher Betriebsweise verwendet werden können. Die chemische Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe besteht größtenteils aus mehrstufigen Synthesen, wo oft mehr als 97% aller Ausgangsmaterialien als Abfall anfallen und nur unter großem Zeit- und Lösungsmittelaufwand wiedergewonnen werden können. Aus ökologischen und ökonomischen Gründen werden daher hoch selektive Syntheseprozesse immer wichtiger, wobei aktive, selektive und stabile Katalysatoren, also Moleküle, die die Reaktion beschleunigen und in die gewünschte Richtung bringen, zur Anwendung kommen. In diesem Zusammenhang sind besonders heterogene (unlösliche) Katalysatoren von großem Interesse, da sie eine einfache Abtrennung und Wiederverwendung der katalytisch aktiven Komponente erlauben. In diesem Projekt wurden Titan (Ti)- und Palladium (Pd)-Komplexe auf unterschiedlichen festen Trägern (Wasserstoff-terminierte Siliziumpartikel und -wafer, sowie funktionalisierte Kieselgel- und Zellulose-Partikel) chemisch gebunden und für die katalytische Synthese von pharmazeutischen Modellsubstanzen verwendet. Obwohl das Metall chemisch am festen Träger gebunden ist, kann es trotzdem während der Reaktion heruntergelöst werden und würde so zu einer Verunreinigung des Produktes führen. Dieses sogenannte Metal-Leaching wurde für die neuen Katalysatoren untersucht und es konnte festgestellt werden, dass das Metall ausreichend am festen Träger gebunden ist. Die katalytisch aktiven Substanzen wurden daher in Festbettreaktoren eingebracht und damit eine Synthese der Wirkstoffe im kontinuierlichen Betrieb ermöglicht. Dies führt zu einer konstanten Produktqualität, einer Reduzierung der Energiekosten und zu einer einfacheren Automatisierung des Prozesses. Nach der Synthese der Wirkstoffe müssen diese von Nebenprodukten und nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien getrennt und gereinigt werden. In diesem Projekt wurden dafür funktionalisierte Materialien auf Kieselgel-basis hergestellt, in unterschiedliche Geometrien eingebracht und für die kontinuierliche Reinigung mittels Elektrochromatographie verwendet. Die Wechselwirkungen der zu reinigenden Substanzen mit den neuen Materialien wurden dabei auch theoretisch betrachtet und mit Molecular Dynamics (MD) Methoden simuliert, um die Optimierung der Reinigungsprozesse zu beschleunigen. Durch die Kombination von experimentellen und simulations-basierten Methoden haben die Ergebnisse dieses Projektes dazu beigetragen, pharmazeutische Wirkstoffe einfacher, kosteneffektiver und umweltfreundlicher herzustellen.