Prediktive DNA Methylierungsmarker bei Brustkrebs

Die Behandlung von Brustkrebs ist komplex und schließt den chirurgischen Eingriff, Bestrahlung, Chemotherapie, und Antihormontherapie ein. Abhängig vom Malignitätsgrad und dem Östrogenrezeptorstatus des Tumors werden diese Therapien einzeln oder in Kombination angewendet. Tamoxifen, ein sogenannter selektiver Östrogenrezeptormodulator, stellt den Grundpfeiler der Antihormonbehandlung aller Phasen der Erkrankung bei Östrogenrezeptor positiven Tumoren dar. Viele Patienten mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren, welche anfänglich auf diese Art der Therapie anspechen, werden aber im Verlauf der Therapie resistent, was letztendlich zu einem Rezidiv führt. Im Zuge der Karzinogenese und während der Therapieresistenzentwicklung treten Veränderungen im Methylierungsprofil von CpG Islands im Promoterbereich vieler spezifischer Gene auf, was im Weiteren zu Resistenzentwicklungen führen kann. Das Erstellen von Konzepte zur effektiven Behandlung Tamoxifen-resistenter Brustkrebspatientinnene erfordert ein Verständnis der komplexen Signaltransduktionsmechanismen. Prediktive Biomarkern, welche Tamoxifen-resistente Tumore idenntifizieren können, könnten weitreichende Auswirkungen bezüglich der Individualisierung von Therapien haben. Ziel dieser Studie ist es ein genomweites Screening zur Identifizierung hypermethylierter Gene in Tamoxifen- resistenten Brustkrebszellinien durchzuführen. Hypermethylierte und dadurch unexprimierte Gene sollen durch eine Behandlung mit 5-Aza-2`-Deoxycytidin, einem Methyltransferaseinhibitor, reaktiviert werden und mittels Microarrayanalysen durch den Vergleich der Expressionsprofile derart behandelter Zellen, unbehandelter Zellen bzw. der Tamoxifen-sensitiven Parentalzellinien identifiziert werden. Nach Überprüfung der unterschiedlichen Expression bzw. des Methylierungsstatus dieser Gene, soll der klinische Nutzen der verbliebenen Kandidatengene in Paraffin-eingebetteten Tumorgeweben von Patientinnen mit Tamoxifen-resistenten bzw. sensitiven Tumoren validiert werden.