Strukturelle Plastizität der Moosfaser-CA3 Synapse

Neuronen sind durch Synapsen verbunden, wobei der Axon eines Neurons einen Kontakt mit dem Dendriten eines zweiten Neurons bildet. Informationen fließen vom präsynaptischen Neuron über die Synapse zum postsynaptischen Neuron. Die Stärke dieser Verbindung kann sich je nach Umständen ändern, was als Plastizität bekannt ist. Der Hippocampus ist eine Gehirnregion, welche kritisch ist für das Erstehen neuer Erinnerungen. Hier bilden Moosfasern von präsynaptischen Körnerzellen Verbindungen mit postsynaptischen CA3 Neuronen. Bei erhöhter Aktivität des präsynaptischen Neurons kann diese Synapse vorübergehend durch einen Prozess namens post-tetanic potentiation (PTP) verstärkt werden. CA3 Neuronen werden nach dieser Verstärkung zu sogenannten full detonators, wobei schon ein einzelner präsynaptischer Impuls direkt in einen postsynaptischen Impuls konvertiert wird. Solch eine starke Übertragung ist im Gehirn selten zu finden, und bildet den Schwerpunkt unserer Studie. Synaptische Übertragung bedeutet, dass präsynaptische elektrische Impulse zur Freisetzung synaptischer Vesikel führen, welche ihrerseits Neurotransmitter enthalten, und somit Information in chemischer Form über die Synapse tragen. Anhand von elektrophysiologischen Methoden haben wir vorläufige Daten erzeugt, welche eine PTP-induzierte Zunahme der Anzahl Vesikel andeutet, die zur Freisetzung bereit stehen (readily releasable pool, RRP). Um den PTP- Mechanismus zu identifizieren, möchten wir das Verhältnis zwischen Struktur und Funktion der Synapse, insbesondere der synaptischen Vesikel, ableiten. Zur Abbildung der synaptischen Struktur mit hoher Auflösung ist die Elektronenmikroskopie (EM) am besten geeignet, bereitet aber ein statisches Bild. Um den dynamischen Prozess der synaptischen Übertragung festzuhalten, werde ich EM mit Hochdruckgefrieren und Optogenetics kombinieren, eine Spitzentechnologie namens Flash and Freeze: ein kurzer Lichtblitz erzeugt in genetisch-modifizierten Körnerzellen einen elektrischen Impuls, welcher in den präsynaptischen Nervenendpunkt fließt, wobei es dort zur synaptischen Übertragung kommt. Nach dem Lichtblitz werden die Neuronen innerhalb von Millisekunden eingefroren, womit spezifische Zeitpunkte des synaptischen Übertragungsprozesses festgehalten werden. PTP der Moosfaser-CA3 Synapse wurde vor Jahrzenten entdeckt, jedoch bleibt der Mechanismus bis heute unerklärt. Das DAG-Molekül bindet Munc13, ein Protein welches für synaptische Übertragung entscheidend ist. Weiter gibt es Daten, welche andeuten, dass nach starker präsynaptischer Aktivität, das Nachfüllen des RRP durch DAG verhindert wird. Ich werde Flash and Freeze mit traditioneller Elektrophysiologie verbinden, um die Hypothese zu testen, dass eine Vergrößerung des RRP zu PTP führt, und dass PTP vom DAG-Signalweg abhängig ist. Dieser innovative Ansatz wird den präsynaptischen Mechanismus von PTP klarlegen, und somit die Plastizität- abhängige Detonation aufklären. Diese bedeutende synaptische Funktion könnte für die Speicherung und das Abrufen von Erinnerungen ausschlaggebend sein.