Bioorthogonales Kaskaden-Targeting

Die meisten Medikamente, die heute noch immer zur Behandlung von Krebs verwendet werden, sind eher als giftige Substanzen oder Toxine denn als tatsächliche Wirkstoffe zu betrachten. Dies führt unverändert in viel zu vielen Fällen zu inakzeptablen und teils unerträglichen Nebenwirkungen bei einem nicht ausreichenden therapeutischen Effekt, um die Erkrankung heilen oder entscheidend verlangsamen zu können. Das Anbringen des Wirkstoffs an sogenannte Liganden, die quasi als Taxis im menschlichen Körper agieren können, ermöglicht zielgerichtete Methoden, um das Toxin ausschließlich zum Tumor zu transportieren. Antikörper, die selektiv an bestimmte Targets auf der Oberfläche von Krebszellen binden, sind in den letzten Jahren zu den Liganden der Wahl geworden. Dies ermöglichte die Entwicklung erster Antikörper-Wirkstoff-Verbindungen, die bereits in der Krebstherapie eingesetzt werden. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von idealen Targets bei einer Vielzahl von Krebszellen und den hohen Anforderungen an die Liganden gibt es jedoch mehrere Hindernisse, die einer Entwicklung von verbesserten Therapeutika im Wege stehen. Dabei ist es von entscheidender Bedeutung, dass wir nach wie vor nicht kontrollieren können, wie sich chemische Verbindungen in einer zellulären Umgebung bewegen. Vielseitige Methoden, um Wirkstoffe zielgerichtet und selektiv in Krebszellen zu lenken und dadurch gesunde Zellen zu schonen, liegen daher unverändert außer Reichweite. Um sich dieser Herausforderung zu stellen, soll im Rahmen dieses Projektes das Konzept des Kaskaden-Targeting entwickelt werden, um damit den Transport von Wirkstoffen in Krebszellen mit höchster Präzision zu erreichen. Wir werden dazu chemische Strategien entwickeln, die eine selektive Aufnahme und Freisetzung des Wirkstoffs in Krebszellen ermöglichen. Diese Kaskadenprozesse sollen durch eine einzige mehrstufige chemische Reaktion kontrolliert werden, die unter physiologischen Bedingungen sicher und effizient ablaufen kann. Wir haben kürzlich einen neuen Mechanismus entwickelt, der es uns ermöglicht, eine solche chemische Reaktion zu choreographieren. Dadurch soll die zeitliche Abfolge der einzelnen Prozesse in einer zellulären Umgebung chemisch kontrolliert und vorprogrammiert werden. Kaskaden-Targeting soll es damit ermöglichen, Wirkstoffe gezielt in Krebszellen zu schleusen und zur richtigen Zeit nur dort zu aktivieren, wo diese benötigt werden. Dieses Projekt wird somit neue Wege beschreiten, um Methoden für die selektive Navigation von Wirkstoffen in Krebszellen realisieren zu können. Auf diese Weise wollen wir den Grundstein für die Entwicklung einer neuen Generation von Krebstherapien mit molekularer Präzision legen.