Role of osteoclasts in bone resorption of arthritis

Die rheumatoide Arthritis ist eine Gelenkserkrankung, die sich durch eine chronische Entzündungsreaktion der Gelenksinnenhaut (Synovia) und durch eine progrediente Zerstörung des benachbarten Gelenksknorpels und Knochens auszeichnet. Während das Verständnis der molekularen Mechanismen der chronischen Gelenksentzündung durch die Entdeckung von Tumor-Nekrosis-Faktor (TNF)-alpha und Interleukin-1 im letzten Jahrzehnt stark zugenommen hat, sind die molekularen und zellulären Mechanismen der Gelenkszerstörung weitgehend unbekannt. Dies ist insbesondere verwunderlich, da die Gelenkszerstörung der wesentliche auslösende Faktor für die funktionelle Beeinträchtigung von Patienten mit rheumatoider Arthritis darstellt. Zunehmendes Interesse gilt heute dem Osteoklasten, einer Knochen-resorbierenden Zelle, die für die Knochenzerstörung bei der rheumatoiden Arthritis verantwortlich sein könnte. Dies ist allerdings nicht etabliert und die allgemeine Lehrmeinung war bisher, dass das Einwachsen von synovialem Bindegewebe in den Knochen für die Destruktion des Gelenks verantwortlich ist. Dieses Projekt soll die Rolle von Osteoklasten bei der Gelenkszerstörung im Rahmen der Arhritis aufklären. Hierzu wird das Modell der TNF-transgenen Maus verwendet, die infolge einer Überproduktion von TNF-alpha spontan eine progrediente und destruktive Gelenksentzündung entwickelt. Diese Gelenksentzündung ähnelt in vielen Bereichen sehr der rheumatoiden Arthritis des Menschen. Es ist geplant, die Rolle von Osteoklasten sowohl durch pharmakologische Hemmung dieser als auch durch eine Kreuzung der TNF-transgenen Maus mit c-fos Knock-out-Mäusen, die keine funktionellen Osteoklasten besitzen, zu untersuchen. Die pharmakologische Hemmung von Osteoklasten soll durch Blockierung ihrer Funktion mittels Bisphosphonaten als auch durch Blockierung ihrer Differenzierung durch das Eiweiß Osteoprotegerin erfolgen. Hierbei als auch bei den Kreuzungsexperimenten mit c-fos-, JNK- und p38- Knock-out-Mäusen soll sowohl die klinische und histologische Ausprägung der Arthritis als auch ihre Fähigkeit einer Knorpel- und Knochendestruktion studiert werden. Zusätzlich sollen anhand dieses Modells auch die systemischen Effekte auf den Knochen studiert werden, da bekannt ist, dass chronische Entzündungsreaktionen durch proinflammatorische Botenstoffe wie TNF-alpha zu einem systemischen Knochenabbau im Sinne einer Osteoporose führen. Dieses Projekt soll hiermit einerseits molekulare und zelluläre Mechanismen des lokalen und systemischen Knocheabbaus bei Arthritis aufklären und zudem möglichen neuen therapeutischen Optionen zur Verhinderung einer Gelenkszerstörung die Türe öffnen.