Funktionelle Bedeutung des Chromatin-Verpackungsfaktors CHD1

Die Trägerin der Erbinformation, die DNA, ist im Zellkern aller Organismen mit Ausnahme der Bakterien, mit kleinen, basischen Proteinen, den Histonen, in einer hochkomplexen Weise verpackt. Diese Struktur wird als Chromatin bezeichnet. Der Vorgang, durch den die Verpackung entsteht, ist ein fundamental wichtiger Prozeß, der für die Verdoppelung der Chromosomen und somit für Wachstum und Vermehrung der Zellen unbedingt notwendig ist. Mit unserer Forschungsarbeit wollen wir die Mechanismen und die funktionelle Bedeutung des DNA- Verpackungsprozesses ergründen. Im speziellen Fall wird die Wirkungsweise des Motorproteins und Chromatin- Verpackungsfaktors CHD1 untersucht und dessen Signifikanz für andere zelluläre Prozesse, wie das Ablesen der genetischen Information (Transkription), die Vervielfältigung der DNA (Replikation) oder die Reparatur von DNA Schäden, beleuchtet. Im Rahmen dieses Projektes werden wir einerseits die mechanistischen Aspekte des durch CHD1 katalysierten DNA Verpackungsprozesses untersuchen, andererseits sollen die biologischen Funktionen von CHD1 beleuchtet werden. Letzteres wird am Model von Fruchtfliegen (Drosophila) untersucht, die kein funktionsfähiges CHD1 Gen besitzen. Das Gebiet der Chromatinstrukturforschung hat in den letzten Jahren außerordentliche Fortschritte erfahren und starkes wissenschaftliches und medizinisches Interesse hervorgerufen. Dies ist nichtzuletzt darauf zurückzuführen, daß viele der Faktoren, die für die Modulation der Chromatinstruktur verantwortlich sind, auch bei der Entstehung einer großen Anzahl von Krebserkrankungen (z.B. Leukämien, Brust-und Lungenkrebs) aber auch Erbkrankheiten (z.B. Williams Syndrom) involviert sind. Die geplanten Untersuchungen sollten deshalb nicht nur unser Wissen über die molekularen Vorgänge bei der architektonischen Organisation der DNA vervollständigen, sondern auch zum besseren Verständnis der Ursachen sowie verbesserter Diagnose und Behandlung dieser häufigen Erkrankungen beitragen.

Im eukaryontischen Zellkern ist die Trägerin der Erbinformation, die DNA, in einer hochkomplexen Struktur mit basischen Proteinen, den Histonen, organisiert. Dieser Nukleoproteinkomplex wird als Chromatin bezeichnet. Der Vorgang, bei dem die DNA mit Histonen verpackt wird, ist ein fundamental wichtiger Prozess, der für die Verdopplung des Genoms und somit für Wachstum und Proliferation von Zellen und Organismen unumgänglich ist. Auch beim Ablesen der Gene oder bei der Reparatur von DNA Schäden muss das Chromatin ständig um-, ab- und wieder aufgebaut werden. Um- und Aufbau der Chromatinstruktur haben einen starken Einfluss auf den Aktivitätsstatus von Genen und größeren Genomabschnitten, welcher auch auf nachfolgende Generationen vererbt werden kann. Daher werden diese Vorgänge zu den sogenannten epigenetischen Mechanismen gezählt.Das langfristige Ziel unserer Forschungen ist es, ein tieferes Verständnis der Vorgänge und Faktoren zu erhalten, die am Um- und Aufbau der Chromatinstruktur beteiligt sind. Außerdem möchten wir verstehen, welchen Einfluss Veränderungen an der Chromatinstruktur auf den DNA Metabolismus im Allgemeinen und das Aktivieren und Inaktivieren der Gene im Besonderen haben. Die zentrale Forschungsfrage dieses Projekts war die Untersuchung des Chromatinaufbau-Faktors CHD1. Als Modelsystem diente die Fruchtfliege, Drosophila melanogaster, die aufgrund der starken Ähnlichkeiten in den fundamentalen zellulären Abläufen ein geeignetes Versuchssystem zur Aufklärung auch für den Menschen relevanter Fragestellungen darstellt.Eines der wichtigsten Ergebnisse unserer Untersuchungen war die Entdeckung, dass CHD1 ein unabkömmlicher Faktor während der Befruchtung ist. CHD1 ist notwendig, um das Chromatin des Spermiums komplett neu zu organisieren. Fehlt dieses Protein, kann der Zellkern des Spermiums nicht mit jenem der Eizelle verschmelzen und die Entwicklung des Embryos wird abgebrochen. Darüber hinaus ist uns die Aufklärung der Rolle von CHD1 während der Transkription unter Stressbedingungen (z.B. Hitzeschock) gelungen, und wir haben die Funktionen der unterschiedlichen Proteinabschnitte von CHD1 untersucht. Weitere Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass CHD1 für die Aufrechterhaltung der normalen Darmflora notwendig ist. In Abwesenheit von CHD1 kommt es zur krankhaften Vervielfältigung der Darmbakterien, und die davon betroffenen Fliegen sind in weiterer Folge verstärkt anfällig für Infektionen durch Bakterien in der Nahrung. Diese und weitere Befunde unterstreichen den profunden Einfluss des Um- und Aufbaus der Chromatinstruktur auf Entwicklung und Leben eines Organismus, und sie heben das Potential epigenetischer Mechanismen als Ansatzpunkte für Diagnose und Therapie menschlicher Erkrankungen hervor.