Rolle von ER Stress und XBP1 für die Schleimhautfunktion

Endoplasmatischer Retikulum (ER) Stress ist ein evolutionär konservierter Mechanismus, der Zellen durch Aktivierung des "Ungefalteten Protein Responses" (UPR) erlaubt, mit dem Auftreten von miß- oder ungefalteten Proteinen umzugehen. Arthur Kaser und KollegInnen haben kürzlich entdeckt, dass pathologischer ER Stress, der ensteht, wenn einer der drei proximalen Effektoren des UPR, nämlich X-Box bindendes Protein-1 (XBP1), genau im Epithel der Darmschleimhaut genetisch ausgeschaltet wird, zum Auftreten von Darmentzündung führt, die jener bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) stark ähnelt. Weiters konnte gezeigt werden, dass genetische Polymorphismen in XBP1 mit beiden Formen der CED assoziiert waren, nämlich Mb Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) (Kaser et al, Cell 2008). Der vorliegende Projektantrag gründet auf dieser zentralen Entdeckung und basiert auf drei wesentlichen Säulen, die experimentell untersucht werden sollen: (1) Aufklärung der molekularen Mechanismen, die unkontrollierten ER Stress mit Entzündung verbinden. In diesem Zusammenhang sind auch Experimente geplant, die das therapeutische Potenzial von Chaperonen untersuchen werden, die in der Lage sind, ER Stress zu vermindern. Ein Defekt eines bestimmten Effektor-Schenkels des UPR könnte die proximalen Aktivatoren aller drei Schenkel überaktivieren, was in einer janusartigen gleichzeitigen verminderten und vermehrten Aktivierung bestimmter UPR Effektoren führen könnte und auf diesem Weg auf verschiedenen Ebenen entzündliche Vorgänge antreiben könnte. (2) Überprüfung der Hypothese, dass XBP1-Defizienz zur Entstehung des kolorektalen Karzinoms beitragen könnte, und zwar sowohl zum sporadischen als auch zum entzündungs-assoziierten. Diese Hypothese ist faszinierend, als sie fundamental entgegengesetzt zu dem ist, wie im Moment den Zusammenhang zwischen ER Stress und Krebs verstanden wird, z.B. beim multiplen Myelom. (3) Testung der Hypothese, dass XBP1 und ER Stress zur molekularen Pathologie der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) beitragen könnte, einer kaum verstandenen tödlichen Erkrankung, die zu Strikturen der Gallengänge und konsekutiv zur Leberzirrhose führt, und welche häufig mit CU assoziiert auftritt. In diesem Zusammenhang soll die Hypothese überprüft werden, dass XBP1 sowohl homöostatische als auch entzündliche Funktionen der Cholangiozyten beeinflusst, jenem Zelltyp, der die Innenwand der Gallengänge auskleidet. Alle drei Hypothesen und Zielsetzungen sind mit substanziellen vorläufigen Ergebnissen belegt. Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen könnten durchaus Implikationen haben, die bei weitem über die Schleimhaut-Biologie hinaus von Bedeutung sind, als ER Stress mit einer Reihe verschiedenster Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wurde.