Spezifische und globale Aspekte der Proteinwechselwirkungen

Proteine sind einige der wichtigsten biologischen Moleküle. Sie sind an fast allen biologischen Prozessen beteiligt: So lesen und übersetzen sie den Inhalt unserer Gene, sie leiten den Metabolismus in unseren Zellen und schützen uns vor fremden Einwanderern wie Viren und Bakterien. Um jedoch ihre Funktionen richtig ausführen zu können, müssen diese molekularen Maschinen in einer spezifischen Weise ständig miteinander wechselwirken, indem ihre komplementären Bindungsflächen direkt binden. Obwohl die Wissenschaft erhebliche Fortschritte in der Untersuchung dieser Prozesse gemacht hat, bleiben noch viele Fragen offen: Wie finden sich die Bindungspartner in einer Umgebung wie der Zelle, die überfüllt ist von vielen verschiedenen Molekülen, die miteinander wechselwirken und wo die Gefahr groß ist, sich an einen falschen Partner zu binden? Gibt es allgemeine Mechanismen für das Leiten dieser Suche? Und schließlich, wenn die Bindungspartner sich gefunden haben, was sind die genauen Mechanismen, die zur spezifischen Erkennung der Bindungsflächen führen? Um diese Fragen zu beantworten, werden in diesem Forschungsprojekt fortgeschrittenen Computersimulationen in enger Kollaboration mit Experimenten verwenden. Ziel dabei ist es, ein einheitliches Bild zu schaffen, dass sowohl die spezifischen als auch die nicht-spezifischen Komponenten der Wechselwirkung von Proteinen vereint. Zwei zentrale Ideen sollen im Forschungsprojekt getestet werden: 1) Die spezifische Erkennung in vielen Systemen wird hauptsächlich von der Proteinbewegung und -dynamik bestimmt. 2) Kolokalisation, welches den Bindungsprozess in nicht-spezifischer Weise bestimmt, ist direkt bedingt durch die allgemeinen physikalisch-chemischen Eigenschaften der beteiligten Bindungspartner und unabhängig von den Merkmalen der Bindungsflächen. Diese Hypothesen auszutesten wird weitreichende Auswirkungen haben, da sie sich beide mit dem Wesentlichen befassen, wie wir biologische Systeme auf dem molekularen Level verstehen. Zusätzlich beeinflussen sie praktische Strategien, die in der molekularen Medizin und im Medikamentendesign (drug design) angewendet werden. Fähig zu sein, vernünftig und direkt Wechselwirkungen zwischen Proteinen zu beeinflussen, kann wichtige Auswirkungen auf die Art haben, wie wir verschiedene Krankheiten, wie Krebs, Alzheimer oder Diabetes, behandeln. Schließlich werden im Rahmen dieses Projektes verteilte Computertechniken (distributed computing techniques) im Internet, wo Freiwillige auf der ganzen Welt Zeit ihres persönlichen Computers und Playstations (die leistungsstarke Prozessoren haben!) spenden, weiter entwickelt und angewendet, um Proteinsimulationen durchzuführen. Um Proteine auf reale Weise zu simulieren, ist eine sehr hohe Computerleistung notwendig.

Direkte nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen Biomolekülen sind die Grundlage für die meisten biologischen Aktivitäten auf dem molekularen Level. Genexpression, Signaltransduktion und Zellwachstum sind, beispielsweise nur wenige fundamentale Prozesse, die kritisch von genauen, spezifischen Bindungswechselwirkungen zwischen verschiedenen Proteinen, Nukleinsäuren, Lipiden und anderen Molekülen abhängen. Jedoch ist das Verständnis solcher Vorgänge noch nicht komplett. Zum Beispiel, eine wichtige offene Frage betrifft die Verbindung zwischen den fundamentalen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Grundbausteine der Biomoleküle, wie Aminosäuren im Fall von Proteinen und Nukleobasen im Fall von Nukleinsäuren, und den spezifischen Bindungspräferenzen kompletter Biomoleküle. Könnten wir die Bindungspräferenzen eines bestimmten Proteins nur durch die Analyse der Eigenschaften seiner konstituierenden Aminosäuren oder deren modifizierten Versionen vielleicht vorhersagen? Außerdem, wie kann die Dynamik von Proteinen ihre Bindung an verschiedene Partner beeinflussen? Unser Projekt adressiert diese Fragen mit den Techniken der computergestützten Biophysik und Strukturbiologie.Als ein wichtiges Ergebnis des Projekts haben wir gezeigt, dass die meisten Proteinsequenzen kompositorisch komplementär zu den Sequenzen der für sie kodierenden Boten-RNA (mRNA) Moleküle sind. Dies bedeutet, dass die beiden in Wechselwirkung treten können, vor allem unstrukturiert. Diese Erkenntnis wiederum bietet auch Unterstützung für die Hypothese, dass der genetische Code als Folge der Bindungswechselwirkungen zwischen Proteinen und ihren verwandten mRNAs entstanden ist. Zweitens haben wir gezeigt dass die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Proteine einfach in den physikalisch-chemischen Eigenschaften von ihren verwandten mRNAs kodiert werden können, was einen potentiell neuartigen Mechanismus zur Steuerung der Proteinlokalisierung suggeriert. Drittens haben wir gezeigt, dass auch eine vereinfachte Beschreibung der Proteindynamik, die die Zusammenhänge zwischen der Dynamik der Atome im Protein vernachlässigt, genügend Informationen enthalten kann, um ein wichtiges Merkmal der Bindungsthermodynamik, die Konformationsentropie, genau erfassen zu können. Schließlich haben wir einen Rahmen für die rechnerische Untersuchung der posttranslationalen Modifikationen der Proteine (PTMs) entwickelt und ihre Wirkung auf die Proteineigenschaften analysiert. Insbesondere haben wir gezeigt, dass viele PTMs einen starken Einfluss auf die Interaktionen der Proteine mit Wasser ausüben. Insgesamt hat das Projekt eine Reihe von konzeptionellen und methodischen Fortschritten für das Verständnis des Verhaltens von Biomolekülen in realistischen Umgebungen beigetragen, mit möglichen Anwendungen in verschiedenen Bereichen der Molekularbiologie und Biomedizin.