Integrative Genetik kongenitaler Defekte der angeborenen Immunität

Primäre Immundefekte, die die angeborene Immunität betreffen, sind gekennzeichnet durch rekurrente und lebensbedrohliche Infektionen. Ziel unserer Arbeiten ist die Identifikation neuer genetischer Defekte der angeborenen Immunität und ein Verständnis der molekularen Pathophysiologie dieser Erkrankungen. Zu diesem Zweck werden wir eine exklusive Kombination von genomischen Technologien wie SNP chip arrays oder next generation sequencing gemeinsam mit funktionellen Proteomanalysetechniken einsetzen. Diese Analysen werden komplementiert durch eine Vielzahl biochemischer, immunologischer und bildgebender Verfahren, um systematisch die Konsequenzen der neue Gendefekte zu identifizieren und die entsprechenden Genprodukte molekularen Signalkaskaden zuzuordnen. Für diese Untersuchungen werden wir sowohl primäres Patientenmaterial als auch geeignete in vitro Modelle verwenden. Wir erwarten, dass die hier vorgeschlagenen Analysen einen signifikanten Beitrag leisten zu einem erweiterten Verständnis der molekularen Prozesse werden, die unser Immunsystem strukturieren. Dies wird nicht nur eine umfassendere molekulare Klassifikation der entsprechenden Defekte ermöglichen, sondern auch zu einem unmittelbaren Nutzen für die Patienten beitragen durch die Möglichkeit einer molekularen Diagnose. Unsere Untersuchungen werden als Basis dienen für die Entwicklung zukünftiger, zielgerichteter Therapien wie gentherapeutische Ansätze oder pharmakologische Interventionen, die gezielt in die betroffenen Signalkaskaden eingreifen.

Angeborene Defekte des Immunsystems (sogenannte Primäre Immundefekte, PIDs), ermöglichen die Identifikation essentieller Komponenten des menschlichen Immunsystems. PatientInnen haben mitunter lebensbedrohliche Infektionen und müssen deshalb zeitnah nach der Diagnose behandelt werden. Ein Problem aus PatientInnensicht stellt dabei die Tatsache dar, dass viele PIDs bisher unbekannte genetische Ursachen haben, was die Diagnosestellung erschwert. In unserer Studie im Rahmen des FWF START Preises haben wir uns darauf konzentriert, bisher unbekannte Krankheitsentitäten und ihre genetischen Ursachen zu identifizieren, und die krankheitsverursachenden molekularen Mechanismen zu charakterisieren.Unsere vom FWF START Preis finanzierten Arbeiten ermöglichten die Identifikation und molekulare Charakterisierung mehrerer neuer PIDs, und wir konnten in den 3,5 Jahren seit Projektbeginn wesentliche Beiträge zum Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Prozesse leisten. So ist JAGN1-Defizienz eine neue Art der schweren kongenitalen Neutropenie, die durch das Fehlen bestimmter weißer Blutzellen, den Neutrophilen Granulozyten, gekennzeichnet ist. Wir konnten zeigen, dass PatientInnen eine geringere Zahl Neutrophiler Granulozyten besitzen, was auf ein vermehrtes vorzeitiges Absterben der Zellen verursacht durch Mutationen in JAGN1 zurückzuführen ist (Boztug K et al Nature Genet 2014). In weiteren Arbeiten identifizierten wir Defekte, die das angeborene und das adaptive Immunsystem gleichermaßen betreffen. So führen z.B. Mutationen in PRKCD zu einer bisher unbekannten Erkrankung, die von schwerer Autoimmunität ähnlich dem Systemischen Lupus Erythematodes, gekennzeichnet ist (Salzer E et al Blood 2013). Außerdem haben wir NIK-Defizienz als Ursache der kombinierten T- und B-Zell-Immundefizienz identifiziert (Willmann K et al Nature Comm 2014), sowie DOCK2-Defizienz als neuartigen Defekt der Aktinpolymerisation, der zu schwerwiegenden Defiziten in mehreren Leukozyten-Populationen einschließlich Neutrophiler Granulozyten führt (Dobbs K et al NEJM 2015). Neben der verbesserten PatientInnen-Betreuung ermöglichen die Ergebnisse eine umfassendere molekulare Klassifizierung von PIDs. Im Fall von mehreren PIDs führte das bessere Verständnis der molekularen Mechanismen zur Identifikation zielgerichteter Therapien für die PatientInnen.Die Gruppe etablierte zahlreiche internationale Kollaborationen, und präsentierte die Ergebnisse bei mehreren hochkarätigen internationalen Konferenzen, u.a. dem 15th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) 2012 in Florenz, der Midwinter Conference 2014 in Seefeld, dem 4th European Congress of Immunology (ECI) 2015 in Wien, dem 48th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 2015 in Amsterdam, der 7th International Conference on Autoimmunity 2015 in Chania, und dem 9th European Workshop on Immune-Mediated Inflammatory Diseases (EWIMID) 2015 in Amsterdam.Wir danken dem FWF START-Programm für die Unterstützung und Finanzierung der oben genannten wissenschaftlichen Forschungsprojekte.