Asymmetrische Zellteilung

Die Fähigkeit, sich zu vermehren ist eine der grundlegendsten Eigenschaften aller lebenden Organismen. Zellen die Grundbausteine jedes lebenden Organismus vermehren sich durch Zellteilung, wobei aus einer Zelle zwei Tochterzellen entstehen. Meistens sind diese Tochterzellen identisch. Manchmal jedoch teilen sich Zellen asymmetrisch, also in zwei Zellen, die in Größe, Form oder Potenzial unterschiedlich sind. Solche asymmetrischen Zellteilungen sind besonders wichtig in Stammzellen, deren wichtigste Eigenschaft es ist, sowohl weitere Stammzellen als auch spezialisierte Zellen zu erzeugen, die sich nicht weiter teilen und abgestorbene Körperzellen ersetzen. Die Arbeiten von Jürgen Knoblich haben den Prozess der asymmetrischen Zellteilung in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster komplett aufgeklärt, ihn in einzelne, klar definierte Schritte aufgeteilt und die Mechanismen identifiziert, die diese Einzelschritte steuern. Insbesondere ist es Jürgen Knoblich und seinem Team gelungen zu erklären, wie Stammzellen in der Fruchtfliege bestimmte Faktoren gezielt in nur eine der beiden Tochterzellen transportieren und wie diese Faktoren dann eine Tochterzelle so verändern, dass sie sich anders als die Mutterzelle entwickelt. Der Prozess der asymmetrischen Zellteilung wurde dafür in drei Einzelschritte unterteilt: Zuerst muss die Mutterzelle eine Achse festlegen, entlang derer die asymmetrische Zellteilung stattfindet. Diese Achse muss mit den umgebenden Zellen abgestimmt werden, sodass die zwei unterschiedlichen Tochterzellen an der richtigen Stelle zu liegen kommen. Während der Zellteilung werden dann bestimmte Faktoren, die in Fliegen "Numb" und Brat" heißen, entlang dieser Achse transportiert, sodass sie sich an einem Ende der Zelle konzentrieren. Gleichzeitig wird die Teilungsebene so festgelegt, dass nur eine der beiden Tochterzellen das konzentrierte Material erhält. Für all diese Prozesse hat Jürgen Knoblich die entscheidenden Gene entdeckt und den Mechanismus bestimmt, wie deren Zusammenspiel zu einer erfolgreichen asymmetrischen Zellteilung führt. Diese Gene gibt es auch beim Menschen, und jüngste Arbeiten aus dem Knoblich Labor haben gezeigt, dass sie zumindest in Mäusen überraschend ähnlich funktionieren. Dies ist von besonderer Bedeutung, da das Forschungsteam ebenfalls feststellte, dass Defekte in der asymmetrischen Zellteilung zumindest bei Fliegen Gehirntumore auslösen können. Da es immer klarer wird, dass auch beim Menschen Stammzellen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielen, kommt den Arbeiten eine besondere Bedeutung in der Tumorbiologie zu. Die Arbeiten von Jürgen Knoblich könnten es eines Tages möglich machen, asymmetrische Zellteilungen zu manipulieren und dadurch Stammzellen gezielt dazu zu bringen, entweder mehr Stammzellen oder mehr spezialisierte Zellen zu erzeugen. Sowohl für die Stammzelltherapie als auch für die Tumorbiologie wäre damit eine wichtige Hürde genommen.

Das menschliche Gehirn ist ohne Zweifel die komplexeste und faszinierendste Struktur, welche die Natur geschaffen hat. Es beinhaltet 86 Milliarden Neuronen, die zum richtigen Zeitpunkt entstehen, an die passende Position wandern und sich akkurat verbinden müssen, damit kognitive Prozesse möglich werden. Die Mittel aus dem Wittgenstein Preis haben es uns ermöglicht, unser Verständnis darüber, wie diese faszinierende Struktur sich während der Entwicklung des Embryos formt, zu erweitern. Bei der Analyse der Gehirnentwicklung in einfachen Modellorganismen wie Insekten konnten wir wichtige Erkenntnisse darüber gewinnen, wie neuronale Stammzellen die verschiedenen Arten von Neuronen in den simpel strukturierten Gehirnen dieser Tiere generieren. Sehr spezifisch haben wir uns dabei der Frage gewidmet, wie Defekte in Regulationsprozessen zu der Entstehung von Gehirntumoren führen können. Dabei konnten wir wichtige Erkenntnisse zu einem Zusammenhang zwischen Energiestoffwechsel und Gehirntumoren gewinnen. Außerdem ist es uns gelungen, neue tumorinduzierende Gene und Signalwege zu identifizieren und zu charakterisieren.Letztlich geht es uns aber darum, das menschliche Gehirn besser zu verstehen. Zu diesem Zweck hat unsere Forschungsgruppe eine dreidimensionale Zellkulturmethode entwickelt, die es uns erlaubt, die Entwicklung des menschlichen Gehirns im Labor abzubilden. Mithilfe von Stammzellen, die von jedem Menschen gewonnen werden können, ist es uns dabei gelungen, die sogenannten Organoide zu züchten: Zellkulturen, die im Labor heranwachsen, bis sie dem Gehirn eines drei Monate alten Embryos entsprechen. Die Ähnlichkeit der von uns entwickelten Zellkulturen mit einem menschlichen embryonalen Gehirn ist bemerkenswert. Wir können sowohl die dreidimensionale Struktur als auch die unterschiedlichen Zelltypen und ihre relative dreidimensionale Anordnung in unserem Zellkultursystem rekapitulieren. Die Nervenzellen, die wir herstellen können, sind elektrisch aktiv, kommunizieren miteinander und bilden kabelähnliche Verbindungen, sogenannte Axone, um andere Nervenzellen zu erreichen, die weiter entfernt in der Zellkultur liegen. Besonders interessant ist in diesem Zusammenhang, dass wir unsere Zellkulturen von PatientInnen gewinnen können, die unter Krankheiten leiden, welche die Gehirnentwicklung beeinflussen. Dabei haben wir an Patientengewebe mit einer Genmutation, die zu Mikrozephalie führt, gearbeitet. Mikrozephalie ist eine verheerende Gehirnerkrankung bei der das Gehirn unnatürlich klein bleibt, dadurch kommt es zu wesentlichen kognitiven Beeinträchtigungen. Es ist uns gelungen, die Erkrankung mithilfe der von uns entwickelten Zellkulturen zu rekapitulieren, um herauszufinden, wie diese Defekte entstehen. Insbesondere hat unsere Arbeit damit einen Weg geebnet, um weit verbreitete neuropsychiatrische Störungen wie Epilepsie oder Autismus zu charakterisieren. Da wir Organoide in großen Mengen herstellen können, eröffnet uns dies die Möglichkeit, potentielle Medikamente darauf zu testen ob sie die Defekte dieser Erkrankungen beheben können. Dies bietet nicht nur eine Alternative zu Tierversuchen, sondern erlaubt es auch, Medikamente herzustellen, die speziell an die Bedürfnisse und spezifische Form der Erkrankung von einzelnen PatientInnen angepasst werden können.Die Arbeit mit Organoiden bedeutet für das Knoblich Labor einen wichtigen Wendepunkt und eine Entwicklung hin zu einer vollkommen neuen Forschungsausrichtung. Ohne die großzügigen Gelder, welche durch diese Förderung bereitgestellt wurden, wäre diese erfolgreiche Arbeit und Neuorientierung sicherlich nicht möglich gewesen.