Synaptische Kommunikation in neuronalen Mikroschaltkreisen

Peter Jonas ist einer der weltweit führenden Neurowissenschaftler und besonders bekannt für seine Beiträge zum Verständnis der synaptischen Übertragung in neuronalen Mikroschaltkreisen. In seiner Forschung beschäftigt sich Peter Jonas mit der synaptischen Übertragung, d.h. er untersucht, wie Synapsen die Kommunikation zwischen Neuronen ermöglichen. Da das menschliche Gehirn über ungefähr 10 Milliarden Neurone und eine Trilliarde Synapsen verfügt, stellt das Verständnis der Funktionsweise dieser neuronalen Mikroschaltkreise eine der größten Herausforderungen in den Biowissenschaften des 21. Jahrhunderts dar. Die Synapsen im Gehirn werden prinzipiell in zwei Arten unterteilt: exzitatorische Synapsen, die den Neurotransmitter Glutamat freisetzen, und inhibitorische Synapsen, die den Neurotransmitter -Aminobuttersäure (kurz GABA) ausschütten. Professor Jonas Forschungsgruppe untersucht die Mechanismen der synaptischen Signale an diesen hoch spezialisierten Kontakt- und Kommunikationsstellen im Gehirn. Zu diesem Zweck werden modernste Methoden, unter anderem Aufzeichnungsverfahren für mehrere Zellen, subzelluläre Patch-Clamp-Methoden, bildgebende Verfahren zur Bestimmung der intrazellulären Kalziumkonzentration und Modellbildungen eingesetzt. Ein wesentlicher Schwerpunkt ist die Untersuchung der inhibitorischen GABAergen Interneurone. Diese inhibitorischen Zellen spielen eine zentrale Rolle in der Informationsverarbeitung im Hippocampus und Neokortex, wo sie binnen Millisekunden exzitatorische in inhibitorische Signale umwandeln, um vor zu starken Entladungen, wie sie etwa bei einem Epileptischen Anfall auftreten, zu schützen. Ziel ist es, ein quantitatives Gesamtbild der Signalübertragung auf nano-physiologischer Ebene zu gewinnen und schließlich ein vollständiges mathematisches Modell dieser Interneurone zu erstellen. Seine Forschungen enthüllten unter anderem einen bis dahin unbekannten subzellullären Mechanismus zur zuverlässigen und raschen Weiterleitung von Aktionspotentialen durch einen kontrollierten Anstieg der Natrium-Kanäle und der Natrium-Leitfähigkeit der Axone. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt ist die Untersuchung der Signalübertragung an der sogenannten Moosfaser-Synapse im Hippocampus. Die Synapse ist von zentraler Bedeutung für höhere Gehirnfunktionen, da sie sich mitten in einem Schaltkreis befindet, der für Lernen und Gedächtnis relevant ist. Jedoch sind viele Netzwerkfunktionen dieser Synapse noch weitgehend unbekannt. Jonas studiert auf der einen Seite die biophysikalischen Eigenschaften dieser Synapse, auf der anderen Seite ihre Funktion im neuronalen Netzwerk. Zu diesem Zweck setzt er hochmoderne Techniken aus den Bereichen Elektrophysiologie, bildgebende Verfahren, Optogenetik, aber auch strukturbiologische Techniken ein. Damit könnte die Moosfaser-Synapse zur ersten Synapse in der Geschichte der Neurowissenschaften werden, für die ein umfassendes Verständnis der Beziehung zwischen synaptischer Biophysik und höheren Netzwerkfunktionen besteht. Die Förderung durch den Wittgenstein Preis wird es Peter Jonas ermöglichen, einer weiteren besonders spannenden Frage in den Neurowissenschaften nachzugehen: Dem Zusammenhang zwischen Struktur und Funktion bei der synaptischen Signalübertragung. Zielsetzung ist es, strukturelle Änderungen bei der synaptischen Übertragung durch Kombination von optischer Stimulation und elektronenmikroskopischer Analyse nachzuweisen. Diese Untersuchungen werden zu einem präzisen molekularstrukturell funktionellen Bild der Signalübertragung an exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen führen. Mit einem interdisziplinären Ansatz möchte Peter Jonas, teilweise zusammen mit anderen Forschungsgruppen am IST Austria, eine der Grundfragen der Neurowissenschaften klären: Wie strukturelle Korrelate von synaptischer Übertragung und synaptischer Plastizität aussehen.

Die Funktion des Gehirns zu verstehen, ist eine der größten Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Das menschliche Gehirn besteht aus ca. 100 Milliarden Neuronen, die über ca. 1 Billiarde Kontaktstellen, sogenannte Synapsen, miteinander kommunizieren. Obwohl unser Wissen über die Funktion dieses äußerst komplexen Systems erheblich zugenommen hat, sind zahlreiche grundlegende Fragen immer noch ungeklärt. Mit Hilfe der Förderung des Wittgenstein-Preises haben wir uns auf zwei dieser Fragen konzentriert. Erstens, welcher Zusammenhang besteht zwischen funktionellen Eigenschaften und strukturellen Veränderungen an Synapsen? Dies ist eine Schlüsselfrage, da strukturelle Veränderungen an Synapsen mit den in neuronalen Netzwerken gespeicherten Informationen ("Engramme") zusammenhängen. Zweitens, wie erzeugen spezifische synaptische Eigenschaften höhere Berechnungen in neuronalen Netzwerken? Dies ist eine wichtige Frage, nicht nur für die Aufklärung der Funktion, sondern auch der Fehlfunktion des Gehirns, zum Beispiel bei neuropsychiatrischen Erkrankungen. Wir haben diese Fragen mit einer Kombination aus modernster Elektrophysiologie, strukturell-morphologischer Analyse und computergestützter Modellierung angegangen. Wir konnten strukturelle Korrelate mehrerer biophysikalischer Parameter der synaptischen Übertragung identifizieren, darunter die Anzahl der Transmitterfreisetzungsstellen, die Kopplung zwischen präsynaptischen Kalziumkanälen und synaptischen Vesikeln, sowie die Größe des Vesikelpools. Die Ergebnisse können dazu beitragen, strukturelle "Engramme" als Korrelate gespeicherter Informationen zu definieren. Wir haben neue makroskopische und mikroskopische Konnektivitätsmerkmale im Hippokampus identifiziert, einem Schaltkreis, von dem man lange Zeit annahm, dass er vollständig verstanden sei. Unsere makroskopische Konnektivitätsanalyse weist auf einen bisher unbekannten synaptischen Eingang aus tiefen Schichten des entorhinalen Kortex hin. Dies weist auf eine parallele Informationsverarbeitung im Hippokampus hin. Unsere mikroskopische Konnektivitätsanalyse ergab, dass die synaptische Konnektivität im CA3-Netzwerk spärlicher ist, als bisher angenommen wurde, aber durch nicht-zufällige Konnektivitätsmotive angereichert ist. Mit Hilfe von "in vitro"-Aufnahmen, "in vivo"-Messungen und computergestützter Modellierung gelang es, die Lücke zwischen der zellulär-synaptischen und der systemisch-verhaltensbiologischen Ebene zunehmend zu schließen. Unser kombinierter experimentell-theoretischer Ansatz wirft neues Licht auf die Mechanismen von Musterseparation, Musterspeicherung und Mustervervollständigung im hippokampalen CA3-Netzwerk. Schließlich haben wir die Eigenschaften von Synapsen im menschlichen Hippokampus-Nervengewebe untersucht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass zahlreiche synaptische Eigenschaften vom Nagetier bis zum Menschen evolutionär konserviert sind. Sie zeigen aber auch humanspezifische Regeln der synaptischen Konnektivität auf, die zur Einzigartigkeit des menschlichen Gehirns beitragen könnten. Insgesamt haben die Ergebnisse aus dem Wittgenstein-Projekt unser Wissen über Neurone, Synapsen und neuronale Netzwerke erheblich erweitert und neue Einblicke in die komplexen Beziehungen zwischen synaptischer Struktur, synaptischer Funktion und höheren Berechnungen im Gehirn ermöglicht.