Die Rolle von Retinylester Hydrolasen im Visual Cycle

Die Verfügbarkeit von Vitamin A-Derivaten (Retinal, Retinol und Retinylester) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Sehvermögens bei Säugetieren. Während des Sehvorgangs führt die Absorption von Licht zur Isomerisierung von 11-cis-Retinal zu all-trans-Retinal. Um den Sehprozess aufrechtzuerhalten muss all-trans-Retinal durch eine Kette biochemischer Reaktionen, einen Prozess der als Sehzyklus bezeichnet wird, wieder in 11-cis-Retinal umgewandelt werden. Eine entscheidende Reaktion während des Sehzyklus ist die Umwandlung von Retinol in Retinylester. Diese Retinylester werden in lipidtropfenartigen Strukturen, den sogenannten Retinosomen, der retinalen Pigmentepithelzellen (RPE-Zellen) gespeichert. Es wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Bildung von Retinylestern in RPE-Zellen das Recycling von 11-cis-Retinal und somit das Sehvermögen von Mäusen drastisch beeinträchtigt. Diese Beobachtung legt nahe, dass nicht nur die Bildung, sondern auch der Abbau von Retinylestern für das 11-cis-Retinal Recycling in RPE-Zellen entscheidend ist. Der Abbau von Retinylestern wird durch sogenannte Retinylester-Hydrolasen katalysiert. Bisher ist jedoch wenig über die Identität und Funktion dieser Retinylester-Hydrolasen im Sehzyklus bekannt. Vorläufige Experimente deuten darauf hin, dass bekannte Retinylester-Hydrolasen wie die Adipozyten- Triglyzerid-Lipase (ATGL), die Hormonsensitive Lipase (HSL) sowie KIAA1363 im Abbau von Retinylestern in RPE-Zellen eine Rolle spielen. In diesem Projekt nehmen wir an, dass der Abbau von Retinylestern die Aktivität der Retinylester-Hydrolasen ATGL, HSL, und/oder KIAA1363 erfordert, um den Sehzyklus aufrechtzuerhalten. Demnach wird erwartet, dass Defekte im Retinylester Abbau in den entsprechenden Enzym-defizienten Mausmodellen das Recycling von 11-cis-Retinal in RPE-Zellen beeinträchtigen und folglich auch die Sehfunktion. Dieses Projekt zielt darauf ab, einen bislang unbekannten Mechanismus zu identifizieren und zu charakterisieren, durch den Retinylester in RPE-Zellen abgebaut werden, um den Sehzyklus aufrechtzuerhalten. Das Ergebnis dieser Forschungsstudie wird einen bislang unerforschten Aspekt des Sehzyklus beleuchten und möglicherweise neue Strategien für die Behandlung von Sehstörungen aufzeigen.