Neuer Therapieansatz in der Amyotrophen Lateralsklerose

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) stellt die häufigste Motoneuronerkrankung des Erwachsenenalters dar. Der Erkrankung liegt ein unaufhaltsamer Untergang motorischer Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark zugrunde, der klinisch zu progredienten Lähmungen, Sprach- und Schluckstörungen und schließlich zum Tod durch Atemlähmung innerhalb von 2-5 Jahren nach Erkrankungsbeginn führt. Bislang ist keine effiziente therapeutische Einflußnahme auf das neurodegenerative Geschehen dieser fatalen Erkrankung möglich. Seit der Entdeckung ALS-assoziierter Mutationen am SOD1-Gen im Jahre 1993 und der daraus resultierenden Entwicklung des SOD1 Mausmodells (mutSOD1 Mäuse) konnten verschiedene pathophysiologische Mechanismen des Nervenzelltods identifiziert werden. Durch eine Vielzahl von Studien belegt ist dabei die Relevanz folgender Phänomene: oxidativer Streß durch freie Radikale, glutamat-mediierte Exzitotoxizität und Apoptose. Zahlreiche Daten weisen darauf hin, daß diese Prozesse sich wechselseitig verstärken. Sowohl experimentelle als auch klinische therapeutische Studien hatten bisher jeweils nur einen dieser Mechanismen als therapeutischen Angriffspunkt. Jüngste tierexperimentelle Studien konnten unter gleichzeitiger Verwendung verschiedener Substanzen mit unterschiedlichen therapeutischen Angriffspunkten vielversprechende Ergebnisse erzielen. Flupirtine, eine bereits seit Jahren als zentral wirksames Analgetikum klinisch verwendete Substanz, verfügt über mehrere potentiell neuroprotektive Eigenschaften: in zahlreichen Studien konnte sowohl eine anti-oxidative, eine anti-glutamaterge als auch eine anti-apoptotische Wirkung nachgewiesen werden. Dieses außergewöhnliche Wirkungsspektrum suggeriert ein besonderes neuroprotektives Potential durch die Möglichkeit, auf verschiedenen Ebenen des neurodegenerativen Geschehens einzugreifen. Es ist daher Ziel dieses Projekts, den neuroprotektiven Effekt dieser Substanz im Rahmen einer experimentellen Therapiestudie an mutSOD1 Mäusen (ALS Tiermodell) zu untersuchen. Neben der Erfassung klinischer Parameter wie motorische Leistung mittels Rotarod-Testung und Lebensdauer werden dabei auch morphologische Untersuchungen (Immunhistochemie) des Rückenmarks zur Quantifizierung des Nervenzelluntergangs sowie quantitative Proteinstudien mit der Western-blot Methode zur Erfassung des neuroprotektiven Wirkmechanismus der Substanz durchgeführt. Die klinische Verfügbarkeit von Flupirtine würde im Falle eines nachgewiesenen therapeutischen Effekts im Tierexperiment eine rasche Umsetzbarkeit der Daten in eine klinische Studie ermöglichen und somit eine unmittelbare therapeutische Option für diese fatale Erkrankung darstellen.