Vaskuläre Dysfunktion: Freie Fettsäuren und Gefäßschäden

Einleitung. Erhöhte Plasmakonzentrationen freier Fettsäuren sind eine bedeutende Komponente diabetischer Dyslipidämie und sind an der Entstehung endothelialer Dysfunktion beteiligt. Letztere ist ein Frühstadium diabetischer Angiopathie (prämature Atherosklerose, Retinopathie) und wird durch gesteigerte Apoptose vaskulärer Zellen charakterisiert. Kürzlich demonstrierten wir, dass erhöhte Plasmafettsäuren bzw. Nahrungsfettsäuren in Endothelzellen Apoptose induzieren. Die Signaltransduktionswege dieser Effekte sind jedoch weitgehend unbekannt. Ungeklärt ist auch, inwieweit Plasmafettsäuren und isolierte Nahrungsfettsäuren die Funktion anderer vaskulärer Zellen (Perizyten, glatteMuskelzellen) beeinflussen. Ziele. Dieses Projekt soll i) direkte Effekte erhöhter Plasma-, verschiedener Nahrungs- (gesättigt, einfach-/mehrfach ungesättigt, 3/6/9) sowie oxidierter Fettsäuren auf Apoptose, Proliferation und assoziierte Proteinexpression und ii) Zelltypabhängigkeit (mikro-/makro-vaskuläre Endothelzellen, glatte Muskelzellen, retinale Perizyten) analysieren und iii) zu Grunde liegende Signaltransduktionswege und Zielmoleküle, z.B. c-myc, PPAR, NF-B, Proteinkinasen (Akt, PKC, MAPK) charakterisieren. Präliminäre Daten. Verglichen mit der intraindividuellen Kontrolle vor Intralipidinfusion (niedrige Plasmafettsäuren) induzieren hohe Fettsäurekonzentrationen im Plasma (nach Intralipidinfusion) Apoptose in humanen glatten Muskelzellen. Bestimmte Nahrungsfettsäuren beeinflussen glatte Muskelzellen und Endothelzellen jedoch komplett unterschiedlich. Während Ölsäure in glatten Muskelzellen, nicht aber in Endothelzellen Apoptose auslöst, induziert Stearinsäure Zelltod im Endothel, jedoch kaum in glatten Muskelzellen. Western Blots und funktionelle Studien lassen vermuten, dass freie Fettsäuren abhängig von ihrer Struktur bzw. vom Zelltyp Signaltransduktionswege unterschiedlich modulieren. Klinische Relevanz. Die Charakterisierung der Effekte und Signaltransduktionswege freier Fettsäuren in vaskulären Zellen aus Zielgeweben diabetischer Spätkomplikationen könnte für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Prävention bzw. Verbesserung Diabetes-assoziierter Gefäßschäden beitragen. Solche Strategien könnten sowohl pharmakologische Interventionen, als auch die Empfehlung vasoprotektiver Diäten bzw. Fettsäuren beinhalten.