Identifizierung von Metabolitsignaturen der kolorektalen Karzinogenese (MetaboCCC)

Metabolomics ist eine neuer leistungsfähiger Ansatz wodurch eine große Anzahl von Metaboliten systematisch gescreent werden können um den biologischen Phänotyp mit unglaublicher Präzision zu charakterisieren. Neue Biomarker, die das Risiko entlang des Verlaufes der kolorektalen Karzinogenese charakterisieren sind von großer Notwendigkeit um geeignete Präventionsstrategien zu ermöglichen. Das Ziel des neu gebildete CRC-Metabol Konsortium ist es, die Änderungen des Metaboloms entlang des Verlaufs der kolorektalen Karzinogenese zu untersuchen. Die metabolomische Analyse wird in 2.300 Plasmaproben bestehend aus Kontrollpersonen, Patienten mit Adenom und Patienten mit CRC (Stadium I-IV) erfolgen. Die Plasmaproben stammen von vier TRANSCAN Ländern (Niederlande, Deutschland, Norwegen und Österreich), die Analysen (mehrere "discovery" and "replication" Sets) werden von einem Experten in Frankreich durchgeführt. Österreich wird für die geplante Studie Plasmaproben von 400 Patienten mit CRC, 400 Adenomen und 400 Kontrollen bereitstellen. Es wird sowohl ein "targeted" als auch eine "untargeted" Anwendung durchgeführt. Das CRC-Metabolom Konsortium wird Spitzentechnologien wie "ultra-pressure liquid chromatography (UPLC)- quadruple time of flight (qTOF)" und "UPLC-tandem mass spectrometry (QTRAP)" einsetzen. Das Studiendesign besteht aus mehreren Discoveryphasen und einer internen und externem Validierungsphase. Das Datenmanagement erfolgt in Österreich, wo die Daten harmonisiert und in einer zentralen Datenbank gepoolt werden. Die statistische Auswertung wir auch größtenteils in Österreich erfolgen. Die Ziele sind einerseits die Bestimmung präventiver oder prädisponierender Plasmametaboliten, die eine Unterscheidung von Adenomen und Kontrollen erlauben, weiters Metabolite, die CRC charakterisieren und auch solche, die die Identifizierung unterschiedlicher CRC Stadien erlauben. Wir erwarten, dass die Identifizierung neuer Metabolite im Blut, die die unterschiedlichen Stadien der kolorektalen Karzinogenese definieren in Zukunft zur Risiko-stratifizierung eingesetzt werden können. Das soll auch maßgeschneiderte Präventionsstrategien zur Koloskopie ermöglichen.

Trotz der Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung maligner Erkrankungen bleibt Krebs weltweit eine der bedeutendsten Herausforderungen des Gesundheitswesens und stellt eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität dar. Dickdarmkrebs ist in der EU die dritt häufigste Krebserkrankung bei Männern und die zweit häufigste bei Frauen. Dickdarmkrebs entsteht durch einen Veränderungsprozess von normaler Darmschleimhaut über Darmpolypen (so genannten Adenomen) und schlussendlich zu Krebs. Dieser Prozess erstreckt sich im Durchschnitt über 10-20 Jahre und bietet somit die Möglichkeit von effektiver Intervention und Prävention dieser Erkrankung. Daher ist die Identifizierung von Biomarkern, die zur Risikoabschätzung bei der Entstehung von Dickdarmkrebs eingesetzt werden können, von großer Bedeutung für die Entwicklung von erfolgreichen Präventionsstrategien. Metabolomics ist eine relativ neue leistungsstarke Methode, bei der niedermolekulare Stoffwechselverbindungen (Metaboliten) systematisch erfasst werden und die zunehmend als Methode der Wahl für die Entdeckung von Biomarkern angewandt wird. Im Zuge des MetaboCCC Projektes wurde eine metabolomische Studie von mehr als 2.000 Patienten mit Dickdarmkrebs, Patienten mit Adenomen sowie Kontrollen, die frei von Polypen und Dickdarmkrebs sind, durchgeführt. Diese Studie hatte das Ziel Plasmametaboliten zur Charakterisierung von Dickdarmkrebs im Vergleich zu Kontrollen oder Adenomen und Marker zur Differenzierung der unterschiedlichen Dickdarmkrebs Stadien zu identifizieren. Das MetaboCCC Projekt umfasst dabei fünf Patientenkohorten aus vier europäischen Ländern, die Niederlande, Deutschland, Österreich und Norwegen. In einer ersten Analyse wurden 28 Metaboliten identifiziert, die mit Darmkrebs assoziiert sind. Diese Ergebnisse wurden in einem Discovery-Validation Ansatz unter Verwendung von zwei Datensätzen aus zwei Studienkohorten überprüft. Darüber hinaus wurde eine umfassende Datenvorverarbeitungsstrategie entwickelt, die die Analyse großer Datensätze aus Projekten mit mehreren Kohorten ermöglicht. Diese Studie präsentiert vielversprechende Metaboliten, die mit dem Dickdarmkrebs assoziiert werden könnten und verdeutlicht das Potenzial von Metaboliten Markern zur Ergänzung der derzeitigen Screening-Strategien.