Ko-Infektion als eine Ursache des Ovarialkarzinoms (CINOCA)

Die klinische Bedeutung von Ko-Infektionen durch Bakterien und Viren ist schlecht verstanden. Hier wollen wir die Rolle chronischer Ko-Infektionen mit humanen Herpes-Viren und dem intrazellulären Bakterium Chlamydia trachomatis für die Entstehung von Eierstockkrebs untersuchen. Neuere epidemiologische Studien deuten auf eine starke Assoziation von Eierstockkrebs mit diesen Pathogenen hin. Ein wichtiger Paradigmenwechsel in den letzten Jahren ordnet die Entstehung von Eierstockkrebs der epithelialen Auskleidung der Eileiter zu, wo sich chronische und oft asymptomatische Infektionen von der genannten Pathogene sowie des Bakteriums Neisseria gonorrhoeae begegnen. Zunehmende Hinweise auf eine Verbindung zwischen Infektionen und Eierstockkrebs legen damit eine sorgfältige Analyse der molekularen Vorgänge nahe, durch die diese Erreger zur Krebsentstehung beitragen könnten. Wir wollen diese Forschungsperspektive auf drei sich ergänzenden Ebenen verfolgen. Zunächst wollen wir die Auswirkungen dieser Pathogene auf die Genom-Integrität der Wirtszellen analysieren. Dieses Wissen ist wichtig, weil DNA-Schäden und Deregulierung der DNA-Reparatur wichtigsten Treiber der Zelltransformation und Krebsentstehung sind. Zweitens werden wir zelluläre Modelle der normalen epithelialen Auskleidung der Eileiter mit Pathogenen infizieren, um die Transformationsprozesse in vitro zu studieren. Schließlich werden wir unsere in vitro Beobachtungen mit Analysen des menschlichen Eileiters in vivo vergleichen, mit dem Ziel der Identifizierung von charakteristischen Mustern der Infektionen im Genom von Eierstock-Tumoren. Diese Forschungen sollen durch ein interdisziplinäres Team von Experten in den Bereichen Virologie, Mikrobiologie und Molekularbiologie gemeinsam mit Klinikern und Bioinformatiker durchgeführt werden. Die Ergebnisse werden nicht nur grundlegende Einblicke in die Auswirkungen der Infektion auf die Wirtszellen-Integrität bieten, sondern auch klinisch relevante Informationen über die Bedeutung dieser Infektionen für Eierstockkrebs darstellen, die zum Beispiel als Indikator für das Risiko von Eierstockkrebs und für die Krebsprävention bei Frauen mit erhöhtem Risiko genutzt werden könnten. Innerhalb von CINOCA wird der Beitrag der Arbeitsgruppe von Christoph Bock am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin (http://epigenomics.cemm.oeaw.ac.at) und der Biomedical Sequencing Facility (http://biomedical-sequencing.at) vor allem im Bereich der Hochdurchsatz-Analyse von Genomen und Epigenomen der Wirtszellen und der integrative bioinformatische Analyse der so erzeugten Datensätze liegen.

Dieses Projekt war Teil einer europäischen Initiative, die sich mit gleichzeitigen Infektionen durch Bakterien und Viren und deren Rolle für die Krebsentwicklung beschäftigt hat. In dem vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie (Berlin, Deutschland) koordinierten Projektkonsortium konzentrierte sich der Beitrag von CeMM auf die Entwicklung und Anwendung von Methoden zur genomweiten Analyse der Genregulation.Das Projekt hat zu drei Hauptergebnissen geführt, die jeweils durch eine wissenschaftliche Veröffentlichung in einer hochkarätigen Fachzeitschrift dokumentiert wurden:1. Wir haben eine neue ChIP-seq Methode zur Analyse von Chromatin entwickelt (ChIPmentation), die eine verbesserte Sensitivität bietet und auch bei sehr niedrigen Probenvolumina akkurat funktioniert. Diese Methode ermöglicht es, die Chromatin-Regulation in seltenen, bio-medizinisch relevanten Zelltypen zu untersuchen (https://dx.doi.org/10.1038/nmeth.3542).2. Wir haben am CeMM die Einzelzell-RNA-Sequenzierung etabliert und diese leistungsstarke neue Technologie damit nach Österreich gebracht. Mit dieser Technologie haben wir die Gen- Transkription in jenen Teilen der menschlichen Bauchspeicheldrüse kartiert, die die Insulinproduktion kontrollieren (https://dx.doi.org/10.15252/embr.201540946).3. Für die chronische lymphozytische Leukämie (CLL) ein Krebs, bei dem Infektionen möglicherweise eine wichtige Rolle spielen haben wir eine genomweite Kartierung der Chromatin-Regulationslandschaft und eine detaillierte bioinformatische Analyse der verschiedenen CLL-Krankheits-Subtypen durchgeführt (https://dx.doi.org/10.1038/ncomms11938).Zusammenfassend hat dieses Projekt zur Entwicklung und Validierung wichtiger Werkzeuge für die biomedizinische Forschung in Österreich und darüber hinaus geführt. Dies wird künftige Studien zu spezifischen Krankheiten deutlich vereinfachen.