Zielausrichtung auf Alpha-Synuclein in der Behandlung der Multisystematrophie (ARTEMIS)

Die Multisystematrophie ist eine tödliche Erkrankung, die sich zu Lebzeiten mit schweren motorischen Einschränkungen und autonomen Versagen präsentiert und über 30 000 Menschen in Europe betrifft. Die Akkumulation von alpha-synuklein in Oligodendrocyten spielt eine zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung und führt zu einer glialen und neuronalen Fehlfunktion, die zur Neurodegeneration führt. Diese Krankheitseigenschaften werden im transgenen PLP-SYN Mausmodell, das alpha-synuclein in Oligodendrocyten überexprimiert, abgebildet. Das vorliegende Projekt zielt auf die Verlangsamung der Krankheitsprogression durch Beeinflussung zentraler pathophysiologischer Mechanismen der alpha-synuklein Akkumulation ab. Durch sich ergänzende in- vitro und in-vivo Modelle werden wir die Effektivität von (1) gesteigertem alpha-synuklein Abbau durch Autophagie, (2) Verhinderung der Ausbreitung der alpha-synuklein Pathologie durch Unterbindung der Aufspaltung mittels VX-765, (3) Reduktion der alpha-synuklein Aggregation durch den Oligomer-Inhibitor anle138b, (4) Vorbeugung der alpha-synuklein Ausbreitung durch aktive und passive Immuntherapie mit AFFITOPE. Schließlich werden wir eine Kombinationstherapie der vielversprechendsten therapeutischen Maßnahmen prüfen um synergistische Effekte untersuchen zu können. Die untersuchten Zielgrößen beinhalten die Messung des oxidativen Stress, der unfolded protein response (in-vitro), des Zellüberlebens, das Ausmaß von monomeren, oligomeren und post- translationaler alpha-synuclein Veränderungen (in-vitro und in-vivo), astrogliale und mikrogliale Aktivierung und motorische Beeinträchtigungen (in-vivo). Das Projektteam umfasst akademische Partner mit führender Expertise bei der Multisystematrophie und industriellen Partnern, die innovative Therapiekandidaten bereitstellen. Diese einzigartige Kollaboration auf europäischem Leven wird eine rasche Translation erfolgreicher Kandidatensubstanzen in die klinische Praxis erlauben.

Das Projekt untersuchte die Wirksamkeit neuer Behandlungsstrategien (Anle138b und AFFITOPE allein sowie kombiniert) im PLP-aSyn-Maus Modell der Multisystematrophie (MSA). Die experimentellen Ergebnisse liefern wichtige präklinische Daten für die Weiterentwicklung von interventionellen Therapien bei der MSA. Anle 138b ist ein kleines Molekül, das auf die Oligomerisierung und Aggregation von -Synuclein (-syn) abzielt. Anle138b kann oral verabreicht werden und durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, wobei es mit hoher Wirksamkeit in das Gehirn eindringt. Es zeichnet sich durch hohe Bioverfügbarkeit und geringe Toxizität aus. Wir stellten die Hypothese auf, dass Anle138b das Fortschreiten der Erkrankung bei MSA abschwächen könnte. PLP-aSyn-Mäuse, die mit Anle138b behandelt wurden, behielten ihre normale motorische Funktion bei, zeigten eine Protektion von nigralen Neuronen und eine signifikante Verringerung der -syn-Einschlüsse. Anle138b reduzierte die Mikroglia-Aktivierung im SN, wie sie bei gesunden Kontrollmäusen beobachtet wurde. Erste Studien an Mausmodellen mit Synucleinopathie zeigten die Wirksamkeit des AFFITOPE-Ansatzes zur Auslösung einer spezifischen Antikörpererzeugung mit ZNS-Penetranz und Senkung von -syn-Aggregaten und -Oligomeren, was zu einer Neuroprotektion führte und sich günstig auf das Bewegungsverhalten auswirkte. In unserem zweiten Experiment haben wir zum ersten Mal die In-vivo-Effekte von zwei verschiedenen AFFITOPEs in einem MSA Mausmodell verglichen. Die Behandlung verbesserte die motorischen Defizite und war mit der Rettung von dopaminergen Neuronen in SNc in diesem MSA Modell verbunden. Die Reduktion der -syn-Oligomeren nach AFFITOPE-Therapie ging mit einer Reduktion der Mikroglia-Aktivierung im Gehirn einher. In einem dritten Experiment haben wir Anle138b und AFFITOPE zur Behandlung von PLP-aSyn-Mäusen kombiniert, um mögliche Wechselwirkungen zwischen den beiden Ansätzen zu identifizieren. Ähnlich wie bei Einzeltherapien sorgte die Kombination für eine motorische Verbesserung, die Rettung dopaminerger Neuronen, die Verringerung der -syn-Aggregate und die Unterdrückung der Mikroglia-Aktivierung ohne weitere kumulative oder antagonistische Wirkung zwischen den beiden Ansätzen. Die Studie lieferte interessante indirekte Informationen über das gemeinsame Target Engagement von Anle138b und AFFITOPE.