Mechanismen der Lymphozyten Transmigration durch die Blut-Hirn-Schranke (MELTRA-BBB)

Entzündliche Mechanismen spielen eine wichtige Rolle in Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen des Nervensystems. Eine Beteiligung immunologischer Prozesse wird jedoch auch in der Pathogenese von Schlaganfallläsionen und in neurodegenerativen Erkrankungen vermutet. Die molekularen Mechanismen, wie verschiedene Entzündungszellen in das Gehirn eindringen, sind bislang jedoch nur zum Teil aufgeklärt. Das Gehirn ist durch eine dichte Blut Hirn Schranke geschützt. Aktivierte T-Zellen können die intakte Blut Hirn Schranke im Rahmen der Immunüberwachung passieren, und wenn sie im Nervensystem ihr spezifisches Antigen finden, können sie aktiviert werden und die Entzündungsreaktion starten. Spezifische Adhäsionsmoleküle und Chemokine regulieren die Migration der Zellen durch die Gefäßwand. Die molekularen Mechanismen der entzündlichen Infiltration sind jedoch bislang nur für eine spezifische Subpopulation von T-Lymphozyten (CD4+ Zellen) geklärt und die molekularen Signalmoleküle, die in diesem Prozess involviert sind, sind bislang nur unvollständig erfasst. Im vorliegenden Projekt planen wir die Mechanismen der Transmigration von anderen T-Lymphozyten und B-Lymphozyten durch die Blut Hirn Schranke und die Rolle von neuen Adhäsionsmolekülen und Zytokinen in diesem Prozess zu untersuchen. Die molekularen Mechanismen werden in neuen transgenen experimentellen Modellen untersucht und die Validität der Ergebnisse für die Erkrankungen des Menschen mittels detaillierter Untersuchungen der Immunpathologie überprüft. Wir erwarten, dass dieses Projekt wichtige neue Wege der Vermittlung von Entzündung im Nervensystem aufklären wird, die die Basis neuer Therapien liefern wird, die nicht nur bei Patienten mit Multipler Sklerose sondern auch bei Patienten mit vaskulären oder neurodegenerativen Erkrankungen des Nervensystems eingesetzt werden können.

Der Bericht betrifft den Teil eines Internationalen Kooperationsprojektes (MELTRA-BBB), der im Zentrum für Hirnforschung der Medizinischen Universität Wien durchgeführt wurde. Das MELTRA-BBB Projekt, eine Zusammenarbeit verschiedener Institute in Deutschland, Frankreich, Kanada, Österreich und der Slowakei, hatte das Ziel die Mechanismen aufzuklären, die in der Entstehung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems eine Rolle spielen. Ein wesentlicher Teil dieses Projektes betraf die Untersuchung der Natur der Entzündungsreaktion im menschlichen Gehirn in multiplen Sklerose Patienten (MS) im Vergleich zu anderen entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen. Diese Untersuchungen wurden im Zentrum für Hirnforschung in Wien durchgeführt. Darüber hinaus lieferte diese Institution die neuropathologische Expertise, die für die Interpretation der Ergebnisse der experimentellen Forschung in den Partnerlabors notwendig war. Es ist seit langem bekannt, dass die Multiple Sklerose eine chronische entzündliche Erkrankung des Gehirns und Rückenmarkes ist und alle bislang erfolgreichen Therapien der Erkrankung zielen dahin, diese Entzündungsreaktion zu dämpfen. Welche Zellen des Abwehrsystems diese Entzündung vermitteln und welche immunologischen Mechanismen daran beteiligt sind, ist jedoch bislang nur sehr unvollständig bekannt. Im vorliegenden Projekt konnten wir zeigen, dass zwei verschiedene Immunzellen die Entzündung im Gehirn von multiple Sklerose Patienten dominieren, die CD8+ T- Lymphozyten und die B-Lymphozyten. Beide Zelltypen wandern in frischen Herden in das Nervensystem ein und zeigen einen aktivierten Phänotyp. Diese Zellen sind daher gegenwärtig die interessantesten Ziele für neue und spezifischere Therapien der Erkrankung. In chronischen Herden verwandeln sich die T-Lymphozyten in Gewebe-residente Immunzellen, die überwiegend einen de- aktivierten Phänotyp zeigen, jedoch fokal aktiviert werden und damit die Entzündungsreaktion propagieren. Die B-Lymphozyten differenzieren im Gehirn zu Antikörper-produzierenden Plasma Zellen. Auf der Basis unserer Arbeiten kann man schließen, dass die CD8+ T-Zellen für die chronische Entzündung im Gehirn der Patienten verantwortlich sind, und dass die B- Lymphozyten in den Läsionen eine wesentliche Rolle in der Schädigung des Nervengewebes spielen. Die Bedeutung der CD8 + T- Zellen in der Pathogenese anderer entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems wird auch durch unsere Kooperation mit anderen Partnern des MELTRA-BBB Projektes gezeigt. Unsere Ergebnisse liefern eine neue Sicht der entzündlichen Pathogenese der multiplen Sklerose und stellen eine wichtige Basis für die Entwicklung neuer und spezifischerer entzündungshemmender Therapien für die betroffenen Patienten dar.