Personalisierte Multiphysik Simulation zur Verbesserung der CRT Therapie (PUSHCART)

Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Todesursachen in der industrialisierten Welt. Die Erkrankung ist oft mit einer Störung des spezialisierten Reizleitungssystems des Herzens assoziiert. Diese Störung führt zu einer abnormalen elektrischen Aktivierungssequenz, welche dann die Effizienz der mechanischen Pumpaktion signifikant reduziert. Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) hat sich als Maßnahme zur Verzögerung der Krankheitsprogression bewährt. Die Therapie erfordert die Implantierung eines speziellen Schrittmachers mit mehreren Elektroden, die darauf Abzielen das Herz so zu stimulieren, dass sich die elektrische Synchronizität der Aktivierung verbessert. Die Wahl der optimalen Position für die Platzierung der Elektroden als auch die Wahl des optimalen Stimulationszeitpunktes bleiben aber nach wie vor ein ungelöstes Problem. Es gilt zwar weithin als anerkannt, dass die gesamte Aktivierungszeit der Herzkammern reduziert werden soll, aber deren Reduzierung alleine bewirkt oft keine Verbesserung der mechanischen Effizienz des Herzens im Vergleich zu anderen Elektrodenpositionen. Ein beträchtlicher Prozentsatz der Patienten (30-50%) spricht auf die teure und aufwändige Therapie überhaupt nicht an. Es wird angenommen, dass dieser Prozentsatz auf eine hohe Variabilität der patientenspezifischen Krankheitsbildes zurück zu führen ist. Das Herz ist eine elektrisch aktivierte mechanische Flüssigkeitspumpe. Ein tiefes mechanistisches Verständnis der zugrunde liegenden Funktion wird durch die zahlreichen Wechselwirkungen zwischen den physikalischen Komponenten dieser komplexen Pumpe erschwert: Elektrische Aktivierung löst eine mechanischen Kontraktion aus; Die Kontraktion treibt die Blutströmung gegen den Widerstand des vaskulären Systems an. Eine Änderung des vaskulären Widerstandes ändert Blutfluss und Druck im Herzen und somit auch die in den Herzwänden auftretenden Spannungen. Geänderte Spannungen in der Herzwand beeinflussen das elektrophysiologische Verhalten des Herzens über spezielle mechano-sensitive Regulationsschleifen, die durch dehnungs-sensitive Proteine und Vorspannung des Muskels vermittelt werden. In diesem Projekt werden elektrische, mechanische und hämodynamischen Funktion des Herzens in einem detaillierten Multiphysik Computermodell des Herzens zusammengeführt. Dieses Modell setzt durch die Kombination aller relevanten physikalischen Systeme und deren detaillierte multi-skalen Modellierung neue Maßstäbe. Stark gekoppeltes elektromechanisches Verhalten des Herzens wir mit einem physiologisch sehr detaillierten Modell des gesamten Kreislaufsystems zu einem geschlossenen, sich selbst regulierenden System vereint. Diese Kopplung mit einem physiologischen Kreislaufmodell ermöglicht die korrekte Modellierung der mechanischen Randbedingungen, unter denen das Herz seine Pumpleistung erbringt. Diese Modelle werden patienten-spezifisch konstruiert basierend auf nicht-invasiven Messungen der elektrischen und hämodynamischen Aktivität des Herzens und erlauben die detaillierte Simulation eines menschlichen Herzschlags. Die Hypothese, dass spezifische Verzögerungen in der Aktivierung der Herzkammern minimiert werden müssen um eine bestmögliche Pumpfunktion zu erreichen, wird mittels patienten- spezifischen Computersimulationen untersucht. Die Modelle werden mit tier- experimentellen Untersuchungen und retrospektiven Patientendaten validiert. Dieses vollständige multi-system Computermodell des Herzens ist erforderlich, um auch nicht- elektrische Faktoren, die bei der Platzierung von CRT Elektroden eine wichtige Rolle spielen, zu verstehen. Das retrospektiv validierte Computermodell bildet die Grundlage für ein prädiktives Simulationswerkzeug zur prä-operativen CRT Optimierung. Der prädiktive Wert dieser Simulationen wird in einer prospektiven Studie evaluiert werden.

Herzinsuffizienz ist eine progressive Erkrankung des Herzens mit einer Sterblichkeit um die 50% innerhalb von 3 Jahren nach Erstdiagnose. In vielen Patienten wird Herzinsuffizienz durch eine Schädigung des kardialen Reizleitungssystems ausgelöst, die zu einer verlangsamten Aktivierung des Herzens und, damit einhergehend, einem geschwächten Herzschlag führt. Patienten können mittels kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) behandelt werden. CRT zielt auf die Wiederherstellung einer möglichst natürlichen elektrischen Aktivierungssequenz des Herzens ab. Das wird durch die Implantierung eines CRT Schrittmachers erreicht, der das Herz an verschiedenen Punkten zu unterschiedlichen Zeitpunkten elektrisch stimuliert. CRT ist als Therapie überaus erfolgreich, jedoch spricht ein Drittel der Patienten auf die Therapie nicht an. Ein möglicher Grund dafür dürfte in der Wahl von ungünstigen Stimulationsorten und Zeitpunkten liegen. Um diese Wahl zu optimieren wurde im Projekt PushCart ein ausgeklügeltes Computermodell entwickelt, welches sowohl elektrische Aktivierung als auch mechanische Kontraktion und deren Wechselwirkung mit dem Kreislaufsystem mechanistisch abbildet. Ein universelles Koordinatensystem wurde entwickelt, mittels dessen sich mögliche Stimulationspunkte im Herzen exakt beschreiben lassen, und auf dessen Basis eine effiziente Methode zur Berechnung aller gemessenen elektrischen Signale (vom Schrittmacher aufgezeichnete Elektrogramme im Herzen so wie Elektrogradiogramme an der Körperoberfäche) entwickelt wurde. In Experimenten und Computersimulationen konnten die akuten Verbesserungen der Herzfunktion durch CRT gezeigt werden. Das prädiktive Potential von Computersimulationen der CRT die akute patienten-spezifische Therapieantwort vorherzusagen bildet die Grundlage für den Einsatz von Computermodellen in der zukünftigen klinischen Therapieoptimierung im Rahmen von präzisionsmedizinischen Behandlungen der Herzinsuffizienz.