Der Einfluss von Angiotensin II auf das plazentale Fraktalkin

Eine fein regulierte Interaktion zwischen dem heranreifenden Feten und der Mutter sind Grundvoraussetzung einer erfolgreichen Schwangerschaft. Diese Interaktion zwischen Fetus und Mutter wird durch die Plazenta vermittelt, einem für die Dauer der Schwangerschaft angelegtem Organ, das selbst durch zahlreiche Faktoren wie etwa Hormone und Wachstumsfaktoren beeinflusst wird. Einer dieser Faktoren ist Angiotensin II, das als Gewebshormon eine Schlüsselposition in dem für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks und des Wasserhaushalts zuständigen Renin-Angiotensin- System einnimmt. Angiotensin II übt seine Wirkung über Angiotensin-Rezeptoren aus, die nebst anderer Organe auch in der Plazenta vorhanden sind. Eine Aktivierung der Angiotensin-Rezeptoren durch Angiotensin II kann unter anderem auch die Ausschüttung einer Reihe entzündungsfördernder Botenstoffe bewirken. Unter diesen entzündungsfördernden Botenstoffen nimmt Fraktalkin eine einzigartige Rolle ein, da es sowohl als gelöster Stoff im Blut transportiert werden kann, als auch an Zellen gebunden vorliegt. Auf diese Weise kann Fraktalkin einerseits als Lockstoff für weiße Blutzellen wirken, andererseits deren Bindung an andere Zellen fördern. In der gegenwärtigen Studie soll die Hypothese geprüft werden ob Angiotensin II die Synthese und Freisetzung des Fraktalkins in der Plazenta stimuliert und ob dadurch die Bindung und Aktivierung mütterlicher Immunzellen an die Plazenta erhöht wird. Um diese Hypothese ausreichend beantworten zu können, sind Untersuchungen an Zellen und Gewebsstücken der humanen Plazenta, sowie an genetisch modifizierten Laborratten geplant. Da diese Fragestellung bislang noch nicht untersucht wurde, stellt diese länderübergreifende Studie einen äußerst Innovativen Ansatz dar und könnte neue therapeutische Zugänge für Problem- Schwangerschaften mit verändertem Renin-Angiotensin-System eröffnen.

Daten aus diesem Projekt legen nahe, dass sowohl das Chemokin Fraktalkin, als auch der Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 während des ersten Trimesters der humanen Schwangerschaft stabil im Plazentagewebe exprimiert werden, wobei aber weder beide miteinander noch mit dem mütterlichen Alter, dem BMI und der Schwangerschaftsdauer korreliert sind. Angiotensin II dereguliert die plazentare Fraktalkin-Expression, während der Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonist Candesartan diesen Effekt teilweise aufheben kann. Eine Überexpression von rekombinantem Fraktalkin in Trophoblastzellen erhöht die Adhäsion von Monozyten, die wiederum von einer erhöhte Zytokinfreisetzung der Zellen auslöst. Daher legen unsere erhaltenen Daten nahe, dass der mütterliche Angiotensin-II-Spiegel die plazentare Fraktalkin- Expression beeinflusst und sich somit in weiterer Folge auf die Bindung zirkulier ender mütterlicher Monozyten an die Plazentaoberfläche auswirken kann. Darüber hinaus kann die Freisetzung von löslichem Fraktalkin aus der humanen Plazenta in den mütterlichen Kreislauf den entzündungsfördernden Status der mütterlichen, nicht-klassischen Monozyten- Subpopulation begünstigen. Unsere Daten aus massenspektrometrischen Analysen mütterlicher Serumproben legen nahe, dass mütterliches Angiotensin im Blut zu Angiotensin IV umgewandelt wird und somit möglicherweise an die Leucin-Aminopeptidase der Plazenta, die auch als Angiotensin-IV-Rezeptor beschrieben wurde, bindet. Im Gegensatz dazu bindet fötales Angiotensin an den plazentaren Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1. Weiterführende Experimente an Trophoblastzellen deuten darauf hin, dass mütterliches Ang iotensin IV die mitochondriale Atmung der Zellen verringert und im Gegenzug die plazentare Leptinausschüttung erhöht. Die Beobachtung, dass die Expression des plazentaren Angiotensin-IV-Rezeptors bei der Schwangerschaftspathologie Präeklampsie verringert ist, legt einen alternativen Weg der mütterlichen Angiotensin-Signalübertragung in der Plazenta nahe, der zu krankhaftem mütterlichen Bluthochdruck in der Schwangerschaft beitragen kann. In einer kleinen Nebenstudie innerhalb dieses bilateralen Forschungspr ojekts zeigten Analysen eines transgenen Präeklampsie-Rattenmodells, dass glomeruläre und tubuläre Nierenfunktionen bei der transgenen präeklamptischen Ratte zwar während der Schwangerschaft beeinträchtigt sind, jedoch nach der Geburt nahezu gänzlich Norma lwerte erreichen.