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Der Einfluss von Angiotensin II auf das plazentale Fraktalkin

The role of angiotensin II on placental fractalkine

Martin Gauster (ORCID: 0000-0003-0386-6857)
  • Grant-DOI 10.55776/I3304
  • Förderprogramm Einzelprojekte International
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.10.2017
  • Projektende 30.09.2021
  • Bewilligungssumme 165.564 €
  • Projekt-Website
  • E-Mail

DACH: Österreich - Deutschland - Schweiz

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (40%); Klinische Medizin (30%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (30%)

Keywords

    Angiotensin, Pregnancy, Placenta, Inflammation, Fractalkine, Monocyte

Abstract Endbericht

Eine fein regulierte Interaktion zwischen dem heranreifenden Feten und der Mutter sind Grundvoraussetzung einer erfolgreichen Schwangerschaft. Diese Interaktion zwischen Fetus und Mutter wird durch die Plazenta vermittelt, einem für die Dauer der Schwangerschaft angelegtem Organ, das selbst durch zahlreiche Faktoren wie etwa Hormone und Wachstumsfaktoren beeinflusst wird. Einer dieser Faktoren ist Angiotensin II, das als Gewebshormon eine Schlüsselposition in dem für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks und des Wasserhaushalts zuständigen Renin-Angiotensin- System einnimmt. Angiotensin II übt seine Wirkung über Angiotensin-Rezeptoren aus, die nebst anderer Organe auch in der Plazenta vorhanden sind. Eine Aktivierung der Angiotensin-Rezeptoren durch Angiotensin II kann unter anderem auch die Ausschüttung einer Reihe entzündungsfördernder Botenstoffe bewirken. Unter diesen entzündungsfördernden Botenstoffen nimmt Fraktalkin eine einzigartige Rolle ein, da es sowohl als gelöster Stoff im Blut transportiert werden kann, als auch an Zellen gebunden vorliegt. Auf diese Weise kann Fraktalkin einerseits als Lockstoff für weiße Blutzellen wirken, andererseits deren Bindung an andere Zellen fördern. In der gegenwärtigen Studie soll die Hypothese geprüft werden ob Angiotensin II die Synthese und Freisetzung des Fraktalkins in der Plazenta stimuliert und ob dadurch die Bindung und Aktivierung mütterlicher Immunzellen an die Plazenta erhöht wird. Um diese Hypothese ausreichend beantworten zu können, sind Untersuchungen an Zellen und Gewebsstücken der humanen Plazenta, sowie an genetisch modifizierten Laborratten geplant. Da diese Fragestellung bislang noch nicht untersucht wurde, stellt diese länderübergreifende Studie einen äußerst Innovativen Ansatz dar und könnte neue therapeutische Zugänge für Problem- Schwangerschaften mit verändertem Renin-Angiotensin-System eröffnen.

Daten aus diesem Projekt legen nahe, dass sowohl das Chemokin Fraktalkin, als auch der Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 während des ersten Trimesters der humanen Schwangerschaft stabil im Plazentagewebe exprimiert werden, wobei aber weder beide miteinander noch mit dem mütterlichen Alter, dem BMI und der Schwangerschaftsdauer korreliert sind. Angiotensin II dereguliert die plazentare Fraktalkin-Expression, während der Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonist Candesartan diesen Effekt teilweise aufheben kann. Eine Überexpression von rekombinantem Fraktalkin in Trophoblastzellen erhöht die Adhäsion von Monozyten, die wiederum von einer erhöhte Zytokinfreisetzung der Zellen auslöst. Daher legen unsere erhaltenen Daten nahe, dass der mütterliche Angiotensin-II-Spiegel die plazentare Fraktalkin- Expression beeinflusst und sich somit in weiterer Folge auf die Bindung zirkulier ender mütterlicher Monozyten an die Plazentaoberfläche auswirken kann. Darüber hinaus kann die Freisetzung von löslichem Fraktalkin aus der humanen Plazenta in den mütterlichen Kreislauf den entzündungsfördernden Status der mütterlichen, nicht-klassischen Monozyten- Subpopulation begünstigen. Unsere Daten aus massenspektrometrischen Analysen mütterlicher Serumproben legen nahe, dass mütterliches Angiotensin im Blut zu Angiotensin IV umgewandelt wird und somit möglicherweise an die Leucin-Aminopeptidase der Plazenta, die auch als Angiotensin-IV-Rezeptor beschrieben wurde, bindet. Im Gegensatz dazu bindet fötales Angiotensin an den plazentaren Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1. Weiterführende Experimente an Trophoblastzellen deuten darauf hin, dass mütterliches Ang iotensin IV die mitochondriale Atmung der Zellen verringert und im Gegenzug die plazentare Leptinausschüttung erhöht. Die Beobachtung, dass die Expression des plazentaren Angiotensin-IV-Rezeptors bei der Schwangerschaftspathologie Präeklampsie verringert ist, legt einen alternativen Weg der mütterlichen Angiotensin-Signalübertragung in der Plazenta nahe, der zu krankhaftem mütterlichen Bluthochdruck in der Schwangerschaft beitragen kann. In einer kleinen Nebenstudie innerhalb dieses bilateralen Forschungspr ojekts zeigten Analysen eines transgenen Präeklampsie-Rattenmodells, dass glomeruläre und tubuläre Nierenfunktionen bei der transgenen präeklamptischen Ratte zwar während der Schwangerschaft beeinträchtigt sind, jedoch nach der Geburt nahezu gänzlich Norma lwerte erreichen.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Graz - 100%
Internationale Projektbeteiligte
  • Florian Herse, Charité - Campus Berlin-Buch - Deutschland
  • Babette Lamarca, University of Mississippi Medical Center - Vereinigte Staaten von Amerika

Research Output

  • 315 Zitationen
  • 23 Publikationen
  • 1 Datasets & Models
  • 6 Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 3 Weitere Förderungen
Publikationen
  • 2021
    Titel Maternal angiotensin increases placental leptin in early gestation via an alternative RAS-pathway - suggesting a link to preeclampsia
    Typ PhD Thesis
    Autor Olivia Nonn
  • 2021
    Titel Changes in Maternal Platelet Physiology during Gestation and Their Interaction with Trophoblasts
    DOI 10.3390/ijms221910732
    Typ Journal Article
    Autor Forstner D
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 10732
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Senescent Syncytiotrophoblast Secretion During Early Onset Preeclampsia
    DOI 10.1161/hypertensionaha.124.23362
    Typ Journal Article
    Autor Nonn O
    Journal Hypertension
    Seiten 787-799
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Dendritic polyglycerol nanoparticles show charge dependent bio-distribution in early human placental explants and reduce hCG secretion
    DOI 10.1080/17435390.2018.1425496
    Typ Journal Article
    Autor Juch H
    Journal Nanotoxicology
    Seiten 90-103
    Link Publikation
  • 2017
    Titel Downregulation of p53 drives autophagy during human trophoblast differentiation
    DOI 10.1007/s00018-017-2695-6
    Typ Journal Article
    Autor Gauster M
    Journal Cellular and Molecular Life Sciences
    Seiten 1839-1855
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Dendritic polyglycerol nanoparticles show charge dependent bio-distribution in early human placental explants and reduce hCG secretion
    DOI 10.6084/m9.figshare.5787615.v2
    Typ Other
    Autor Juch H
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Dendritic polyglycerol nanoparticles show charge dependent bio-distribution in early human placental explants and reduce hCG secretion
    DOI 10.6084/m9.figshare.5787615
    Typ Other
    Autor Juch H
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Diabesity-associated oxidative and inflammatory stress signalling in the early human placenta
    DOI 10.1016/j.mam.2018.11.002
    Typ Journal Article
    Autor Hoch D
    Journal Molecular Aspects of Medicine
    Seiten 21-30
  • 2019
    Titel Platelet-derived factors impair placental chorionic gonadotropin beta-subunit synthesis
    DOI 10.1007/s00109-019-01866-x
    Typ Journal Article
    Autor Forstner D
    Journal Journal of Molecular Medicine
    Seiten 193-207
    Link Publikation
  • 2019
    Titel Maternal Platelets—Friend or Foe of the Human Placenta?
    DOI 10.3390/ijms20225639
    Typ Journal Article
    Autor Moser G
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 5639
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Kidney Injury Caused by Preeclamptic Pregnancy Recovers Postpartum in a Transgenic Rat Model
    DOI 10.3390/ijms22073762
    Typ Journal Article
    Autor Kedziora S
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 3762
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Maternal Angiotensin Increases Placental Leptin in Early Gestation via an Alternative Renin-Angiotensin System Pathway
    DOI 10.1161/hypertensionaha.120.16425
    Typ Journal Article
    Autor Nonn O
    Journal Hypertension
    Seiten 1723-1736
    Link Publikation
  • 2019
    Titel Placental CX3CL1 is Deregulated by Angiotensin II and Contributes to a Pro-Inflammatory Trophoblast-Monocyte Interaction
    DOI 10.3390/ijms20030641
    Typ Journal Article
    Autor Nonn O
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 641
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Maternal platelets at the first trimester maternal-placental interface – Small players with great impact on placenta development
    DOI 10.1016/j.placenta.2021.12.009
    Typ Journal Article
    Autor Guettler J
    Journal Placenta
    Seiten 61-67
    Link Publikation
  • 2020
    Titel Go with the Flow—Trophoblasts in Flow Culture
    DOI 10.3390/ijms21134666
    Typ Journal Article
    Autor Brugger B
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 4666
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Fluid shear stress induces a shift from glycolytic to amino acid pathway in human trophoblasts
    DOI 10.1186/s13578-023-01114-3
    Typ Journal Article
    Autor Brugger B
    Journal Cell & Bioscience
    Seiten 163
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Maternal COVID-19 causing intrauterine foetal demise with microthrombotic placental insufficiency: a case report
    DOI 10.1186/s12884-023-05942-6
    Typ Journal Article
    Autor Nonn O
    Journal BMC Pregnancy and Childbirth
    Seiten 653
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Flow-through isolation of human first trimester umbilical cord endothelial cells
    DOI 10.1007/s00418-021-02007-7
    Typ Journal Article
    Autor Gruber M
    Journal Histochemistry and Cell Biology
    Seiten 363-375
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Maternal platelets pass interstices of trophoblast columns and are not activated by HLA-G in early human pregnancy
    DOI 10.1016/j.jri.2021.103280
    Typ Journal Article
    Autor Guettler J
    Journal Journal of Reproductive Immunology
    Seiten 103280
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Platelet-derived factors dysregulate placental sphingosine-1-phosphate receptor 2 in human trophoblasts
    DOI 10.1016/j.rbmo.2023.04.006
    Typ Journal Article
    Autor Lyssy F
    Journal Reproductive BioMedicine Online
    Seiten 103215
    Link Publikation
  • 2020
    Titel Maternal Obesity Alters Placental Cell Cycle Regulators in the First Trimester of Human Pregnancy: New Insights for BRCA1
    DOI 10.3390/ijms21020468
    Typ Journal Article
    Autor Hoch D
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 468
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Candesartan Does Not Activate PPAR? and Its Target Genes in Early Gestation Trophoblasts
    DOI 10.3390/ijms232012326
    Typ Journal Article
    Autor Neuper L
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 12326
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Disturbed trophoblast transition links preeclampsia progression from placenta to the maternal syndrome
    DOI 10.1101/2022.10.10.511539
    Typ Preprint
    Autor Nonn O
    Seiten 2022.10.10.511539
    Link Publikation
Datasets & Models
  • 2018 Link
    Titel Dendritic polyglycerol nanoparticles show charge dependent bio-distribution in early human placental explants and reduce hCG secretion
    DOI 10.6084/m9.figshare.5787615.v1
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2021
    Titel Plenary talk at Next Generation Seniors Session
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Continental/International
  • 2021
    Titel Elsevier New Investigator Award
    Typ Research prize
    Bekanntheitsgrad Continental/International
  • 2020
    Titel MeFo Graz Preidler/Szolar-Fellowship
    Typ Awarded honorary membership, or a fellowship, of a learned society
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
  • 2020
    Titel Fellowship of the German Society for Prenatal and Obstetric Medicine
    Typ Awarded honorary membership, or a fellowship, of a learned society
    Bekanntheitsgrad National (any country)
  • 2019
    Titel OeAD Marietta Blau Grant
    Typ Awarded honorary membership, or a fellowship, of a learned society
    Bekanntheitsgrad National (any country)
  • 2019
    Titel Special Issue Guest-Editor - International journal of molecular sciences
    Typ Appointed as the editor/advisor to a journal or book series
    Bekanntheitsgrad Continental/International
Weitere Förderungen
  • 2020
    Titel Placental CD39 and CD73 in human pregnancy
    Typ Other
    Förderbeginn 2020
    Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)
  • 2018
    Titel doc.funds program
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2018
    Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)
  • 2020
    Titel Oesterreichische Nationalbank (Austrian Central Bank), Anniversary Fund
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2020
    Geldgeber National Bank of Austria

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