ICAM1 u Allergen-spezifische Nanobodies f Allergiebehandlung

Pollenallergene zählen zu den wichtigsten Allergieauslösern und verursachen saisonale Allergien. DieErkennung von Pollenallergenendurchspezifische IgE Antikörper spielt einezentrale Rolle fürdasAuslösen der allergischen Entzündung.Die Verhinderung der Bindung von spezifischen IgE Antikörpern an ihre Allergene führt dazu, dass die allergische Kaskade nicht ausgelöst wird und somit keine Allergiesymptome auftreten. Es ist mittlerweile mehrfach gezeigt worden, dass spezifische IgG Antikörper insofern sie genau die Bindungsstellen (Epitope) der IgE Antikörper am Allergen erkennen, die Bindung von IgE Antikörpern ans Allergen verhindern können. Das ist der Grund, warum im vorliegenden Kooperationsprojekt die beiden Antragsteller basierend auf ihren komplimentären Fachexpertisen Pollenallergen-spezifische Antikörper herstellen und sie auf ihre Wirkung Allergieauslösung zu unterdrücken, untersuchen. Für die Erzeugung kommt zum ersten Mal eine leistungsstarke Technologie zum Einsatz- die Nanoantikörper Technologie- die verspricht eine große Anzahl von Nanoantikörpern mit sehr unterschiedlicher Epitoperkennung - darunter vermutlich auch Nanoantikörper, die IgE Bindung ans Allergen hemmen - zu produzieren und somit eine deutliche Verbesserung der bisherverwendeten Methoden darstellt. Die isolierten Nanoantikörperwerden molekularbiologisch undimmunologischuntersucht, um jene Allergen-spezifischen Nanoantikörper zu identifizieren, die IgE Bindung ans Allergen behindern und somit eine schützende Wirkung haben und geeignete Kandidaten für eine passive Behandlung von saisonalen Allergien darstellen. Parallel dazu, wird die Wirksamkeit der isolierten Allergen-spezifischen Nanoantikörper für eine topische Behandlung von saisonalen Allergien getestet. Hierfür werden die Allergen- spezifischen Nanoantikörper mit ICAM1-spezifischen Nanoantikörpern, die ebenfalls im Rahmen dieses Projektes generiert werden, zu einem bi-spezifisches Konstrukt kombiniert und getestet, ob sie das Eindringen von Allergenen über die Schleimhäute verhindern. Die Fixierung an ICAM1 ist deswegen erstrebenswert, weil unlängst von den Antragsstellern selbst gezeigt werden konnte, dass ICAM1 als Verankerungspunkt für Allergene über bi- spezifische Antikörper sehr geeignet ist. Ein weiterer Vorteil von ICAM1 ist, dass es auch der Rezeptor für sehr viele Rhinovirus- Stämme ist und man deswegen auch das immobilisierten bi-spezifischen Konstrukt verwenden kann, Rhinoviren Infektionen zu unterdrücken, indem es Rhinoviren erst gar nicht in den Körper eindringen läßt.

Allergische Symptome (rinnende Nase, juckend, rote Augen, Niesen), die von Pollenallergenen ausgelöst werden, sind lästig für Betroffene und verursachen eine deutlich verminderte Lebensqualität. Die rasch ansteigende Häufigkeit von IgE-vermittelten Allergien verdeutlicht die Notwendigkeit zu agieren und verschiedene Strategien für effiziente Maßnahmen auszuarbeiten. Die passive Verabreichung von Allergen-spezifischen IgG Antikörpern, die die Bindung von IgE Antikörpern an Allergene verhindern und folglich allergische Entzündungen unterdrücken, ist eine erfolgreiche Option, Pollenallergien zu behandeln. Allerdings ist die zeitintensive Großproduktion von IgG Antikörpern mit klinische Qualität mit hohen Kosten verbunden und veranlasste Forscher:innen und Entscheidungsträger:innen nach gleichwertigen Alternativen zu suchen. Innerhalb dieses Projektes ist es uns gelungen, eine sehr attraktive und auch kosteneffiziente Alternative zu Antikörpern zu finden. Wir haben Allergen-spezifische Nanobodies, kleine Antikörper mit vielen vorteilhaften Eigenschaften, entwickelt und zum ersten Mal gezeigt, dass sie die Aktivierung von basophilen Granulozyten, die durch Allergene ausgelöst wird, reduzieren. Mit dieser wichtigen Beobachtung, konnten wir den ersten Beweis liefern, dass Allergen-spezifische Nanobodies großes Potential für eine weitere Entwicklung für zukünftige Pollenallergiebehandlung haben. Während die beschriebenen Ergebnisse den Grundstein für Nanobody-basierte Arzneimittel legen, die systemisch verabreicht werden können, haben wir auch eine zweite, sehr innovative Art der Verabreichung verfolgt. Wir haben Nase und Augen ausgewählt, um Allergen-spezifische Nanobodies an deren Schleimhautoberflächen zu verankern. Dieses aus Nanobodies bestehende Schutzschild soll das Eindringen von Allergenen in den Körper stoppen. Für diesen Zweck haben wir Allergen-spezifische Nanobodies mit Nanobodies, die das Interzelluläre Adhesionsmolekül 1 (ICAM-1) erkennen, kombiniert. ICAM-1 ist ein Zelloberflächenrezeptor, der auf Epithelzellen von allergischen Patienten stark vermehrt vorkommt und somit den idealen Anker für unsere bi-spezifischen Nanobodies darstellt. Bislang ist es uns gelungen zu zeigen, dass unsere bi-spezifischen Nanobodies an der Zelloberfläche verankert bleiben und zeitgleich Allergene binden. Ob unsere bi-spezifischen Nanobodies auch fähig sind, Allergene davon abzuhalten, die Zellbarriere zu überwinden muss noch ausgiebig getestet werden. Die Analysen für den Grundsatzbeweis laufen noch, und wenn es notwendig sein wird, werden wir unser Konzept verbessern und in einem Folgeprojekt weiter ausbauen.