Prädiktive Marker von Immun Checkpoint Inhibitor Therapie

Die letzten Jahre haben eine dramatische Durchbruch gebracht in der immuntherapeutische Modalitäten der Krebs Behandlung. Erkennung von neue Mechanismen, die Anti Tumor Immun Antworten regulieren, führten zu Entwicklungen von neue, immuntherapeutische Substanzen, die so genannte Immun Checkpoint Inhibitoren, die gezielt molekulare Interaktionen hemmen die Anti Tumor Effekte der Immun System blockieren. Diese Substanzen können die effektiven Immunzellen, wie T-Lymphozyten wieder vom Tumor aktivierte Bremsen befreien. Die Anwendung der Immun Checkpoint Inhibitoren (ICI) hat eine beispiellose klinische Wirkung in Krebsen des fortgeschrittenen Stadiums gezeigt, jedoch, hat nur ein relativ klein Patienten Population davon profitiert. ICI Therapie kann aber auch zu Nebenwirkungen führen. Um die Wirkung der ICI Therapie zu erhöhen, ist es von primärer Bedeutung, um nach Biomarker zu suchen, der helfen konnte, die Wahrscheinlichkeit der therapeutischen Wirkung vorauszusagen. In unserem Projekt, eine Untersuchung vom Immun Parameter wird vorgesehen. Diese Parameter soll die Behandlungsantwort und das Überleben von Patienten Voraussagen können. In Gewebeproben von Patienten mit metastatischen Melanom, Kopf Hals Karzinom und Brustkrebs werden wir die Immun Zell Typen und die Immunregulatorische Brems- Moleküle untersuchen und evaluieren der Zusammenhang von diese Zelltypen und Moleküle mit der Antwort an der Therapie und mit der Patienten Überleben. Unser Ziel ist, dazu beitragen, dass die Mechanismen, die in der Wirkung von ICI Substanzen wichtig sind, besser verstanden werden. Gleichzeitig wollen wir leicht anwendbare prädiktive Marker zur Verfügung stellen, die im Auswählen von Patienten helfen, die am wahrscheinlichsten auf ICI Therapie antworten können. 1

Das internationale Projekt I3976-B33 ist eine gemeinsame internationale Zusammenarbeit zwischen dem Nationalen Institut für Onkologie in Budapest, Ungarn, und der Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde und Kopf- und Halschirurgie, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich. Bei diesem Projekt wird davon ausgegangen, dass Tumorzellen die tumorzellabtötende Funktion des Immunsystems ausschalten, was als Immun-Checkpoint bezeichnet wird. Antikörper, so genannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), heben diese Blockade erfolgreich auf. Obwohl Patienten von der ICI-Therapie profitieren, sprechen dennoch 20% der behandelten Patienten erfolgreich auf diese Therapieform an. Gründe dafür sind nur unzureichend bekannt, und Erfolge der ICI-Therapie nicht vorhersehbar. Außerdem kann die ICI-Therapie von schweren Nebenwirkungen begleitet werden. Ziel dieses Projekts war es, prädiktive Marker für den Erfolg der ICI-Therapie zu finden. Zu diesem Zweck sammelte der ungarische Partner chirurgische Gewebeproben von Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit ICI behandelt wurden. Ein ähnlicher Ansatz wird derzeit bei Kopf- und Halskrebs verfolgt, wo die Verfügbarkeit von behandeltem Material sehr begrenzt ist. Beim Melanom ist ein Hauptgrund für den geringeren Erfolg der ICI-Therapie die gestörte Antigenpräsentation der Tumorzellen, die in den Metastasen des Melanoms festgestellt wurde. Dieser Befund wurde von den beiden Gruppen gemeinsam im Jahr 2022 veröffentlicht. Eine ähnliche Schlussfolgerung für Kopf- und Halskrebs ist aufgrund der Heterogenität des Tumorgewebes und der begrenzten Verfügbarkeit von behandeltem Material schwer zu ziehen. Während der Projektlaufzeit (2019-2024) wurde eine neue Erkenntnis in der Kopf-Hals-Onkologie gewonnen: Tumorzellen, die sich in eine mesenchymale Richtung transdifferenzieren, sind nicht nur resistent gegen Standard-Radio- und Chemotherapie, sondern überleben sie auch ICI-Behandlungen. Der Hintergrund dieses Befundes zeigte, dass dieses erhöhte Überleben der Tumorzellen trotz zellabtötender Therapien (zu denen indirekt auch die ICI-Behandlung gehört) mit stressinduzierten RNA- und Proteinstabilisierungsmechanismen und aufrechterhaltenen Zellsignalwegen zusammenhängt. Außerdem sind diese Wege pharmakologisch angreifbar. Die schrittweise Aufklärung dieses Prozesses und schließlich der Vorschlag für eine pharmakologische Behandlung wurden in 7 projektspezifischen Publikationen veröffentlicht. Im Rahmen des Projekts wurden auch methodische Errungenschaften erzielt, welche die computergestützte Quantifizierung lokaler Proteinsignale in histologischen Gewebeproben und die Zuordnung der Signale zu Krebszellnestern, streuenden Tumorzellen, den Mikroumgebung des Tumors und auch zu normalen oder entzündeten Gewebeteilen ermöglichen. Der kombinierte Blick auf die Untersuchung mehrerer Moleküle und Zellen im Gewebe wurde genutzt und führte zu 6 projektspezifischen Veröffentlichungen. Die Zusammenarbeit geht weiter, die komplexen, von Tumor- und Immunzellen abgeleiteten Effekte auf das ICI-behandelte lokale Tumorgewebe werden in organotypischen Kulturen untersucht und die Identifizierung der Effekte von Tumor- und Immunzellen auf die ICI-Therapie wird in Gewebeschnitten genauer analysiert.