Targeting von T-zellprolymphozytenleukämie (ERANET-PLL)

Forschungsvorhaben: T-PLL ist die häufigste Leukämie reifer T-Zellen mit einer Inzidenz von 0.6/Million Menschen in der EU. Aufgrund von Therapieresistenz gegen Chemotherapeutika überleben Patienten durchschnittlich weniger als 20 Monate. Keine Medikamente sind für T-PLL zugelassen und systematische klinische Studien zum Vergleich oder für Testphasen um neue Optionen zu erschließen sind undurchführbar. Von uns durchgeführte Vorabuntersuchungen zeigen vielversprechende therapeutische Ansätze, aber diese molekularen Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu bringen bedarf einer international koordinierten Anstrengung. Mit der Integration verfügbarer mehrstufiger experimenteller Suchverfahren wollen wir unser rudimentäres Verständnis der funktionalen Entdeckung und auch der molekularen Auswirkungen neuer Therapeutika überwinden. Darüber hinaus wurden in T-PLL bislang weder genregulatorische, insbesondere epigenetische Veränderungen oder metabolische zelluläre Anforderungen berücksichtigt, obwohl bekannt ist dass diese den Behandlungserfolg wesentlich beeinflussen. Insgesamt bedarf es einer geordneten Strategie, um zu erarbeiten wie sich eine Therapieantwort auf die molekulare und die genetische Landkarte von T-PLL auswirkt. Hypothese: Mehrere versuchstechnische oder vergleichende Studien sind in T-PLL aufgrund der geringen Patientenzahlen unmöglich. Daher ist die schnelle Identifizierung von Wirkstoffkombinationen die stark wechselwirken und deren robuste Validierungen entscheidend, um erfolgreiche klinische Studien in dieser seltenen Erkrankung zu ermöglichen. Ziele / Methoden: Das Konsortium profitiert von einzigartigen Voraussetzungen, einschließlich der Miteinbeziehung von klinischen Studiengruppen aus Frankreich, Deutschland und Österreich, mit einer großen Sammlung klinisch gut annotierter Patientenproben, einem aktiven Patientenregister mit klinischem Studienmaterial sowie geeigneten Tiermodellen. Der Einfluss genomischer, epigenetischer und metabolischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von 157 Substanzen wird von uns systematisch untersucht. Mittels einer computergestützte Modellierung integrieren wir genotypische und phänotypische Dimensionen um Vorhersagen über Kombinationstherapien zu erreichen, die in präklinischen Systemen validiert und zur Stratifizierung geeigneter Patientengruppen herangezogen werden. Erwartete Ergebnisse: Effiziente Wirkstoffkombinationen bilden die Grundlagen für eine klinische T- PLL-Studie mit rationaler Therapieoptimierung, die nach dem Projektabschluss durchgeführt werden soll.

T-zell prolymphozytische Leukämie (T-PLL) ist eine besonders schwere Form von Leukämie die nur eine begrenzte Ansprechen auf konventionelle Chemotherapie zeigt und mit einem nur sehr kurzem Gesamtüberleben assoziiert ist. Das Ziel von ERANET-PLL war, neue Therapien für diese Erkrankung zu entdecken und zu evaluieren. Dazu haben sich fünf Europäische Forschungsgruppen zusammengeschlossen, um mit state-of-the-art genetischen, epigenetischen, phonotypischen und metabolischen Methoden adas Verständnis zur T-PLL zu erweitern. Die Forschungen wurden an einer einzigartigen Probensammlung und Zelllinien, und Medikamenten-Biobliotheken durchgeführt. In einem zweiten Schritt, wurden die generierten Daten in ein bioinformatisches Model integriert, das Tehreapieansprechen vorhersagen kann. Die von diesem Algorithmus prognostizierten Medikamente und Medikamentkombinationen wurden wiederum in Zelllinie und Tiermodellen überprüft, bevor sie nun für klinische Studien an Patienten vorgeschlagen werden.