BRCAness als Angriffspunkt in HR pädiatrischen Tumoren (BRCAddict)
BRCAness as therapeutic target in HR pediatric solid tumors
ERA-NET: TRANSCAN
Wissenschaftsdisziplinen
Klinische Medizin (20%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (80%)
Keywords
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Pediatric Solid Tumors,
PARP inhibitors,
In Vivo Pharmacology Testing,
BRCAness signatures,
Personalized Oncology,
Molecularly Stratified Trial
Trotz einer europaweiten Bemühung, molekulare Analysen der nächsten Generation flächendeckend anzuwenden, sind die Heilungschancen für solide Tumore des Kindesalters im Rezidivfall immer noch sehr gering. In etwa der Hälfte der Fälle lassen sich keine genetischen Angriffspunkte für Antikrebssubstanzen bestimmen. Unsere rezente Studie (www.pedpancan.com) legt nahe, dass ein großer Anteil von Ewingsarkomen, Osteosarkomen, Glioblastomen, Medulloblastomen, Neuroblastomen und Rhabdomyosarcomen allesamt Tumortypen mit hoher Notwendigkeit einer Verbesserung der Therapiemöglichkeiten eine Mutationssignatur im Sinne von BRCAness aufweisen. Aufgrund dessen wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Krebsarten auf PARP-Inhibition ansprechen könnten. Im Rahmen dieses Projektes sollen folgende Punkte untersucht werden: (i) Sensitivität von BRCAness positiven Tumoren (und Negativkontrollen) gegen PARP-Inhibitoren und DNA-angreifende Substanzen (ii) Optimierung des bioinformatischen Algorithmus zur Bestimmung von BRCAness durch präklinsche in vivo Untersuchungen. Weitere Ziele der Studie sind die Evaluierung des Ausprägungsgrades von BRCAness, der zu einer Hypersensibilität gegenüber PARP-Inhibitoren führt, die Untersuchung der genetischen Grundlagen, der Resistenzmechanismen und der prädiktiven Aussagekraft von in vitro Analysen. Die präklinischen Phase II Studie BRCAddict wird in einem n=1-Design mit 10 unterschiedlichen PDX-Modellen jedes Tumortyps pro Therapiearm durchgeführt. BRCAness wird mittels whole- genome und transcriptome Sequenzierung der jeweiligen Modelle sowie bioinformatischen Analysen bestimmt werden. Insgesamt werden in etwa 30-80% BRCAness positive Fälle erwartet. Parallel werden in vitro Versuche in Zelllinien durchgeführt und mit den in vivo Daten abgeglichen. Die Ergebnisse dieser präklinischen Studie und die begleitende Biomarkerevaluierung soll den Grundstein für eine molekular stratifizierte Phase II Studie für solide Tumoren des Kindesalters innerhalb des European Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) Netzwerks legen.
- Johannes Schulte, Charité - Universitätsmedizin Berlin - Deutschland
- Stefan M. Pfister, Deutsches Krebsforschungszentrum - Deutschland
- Didier Surdez, Institut Curie - Frankreich
- Birgit Geoerger, Université Paris-Saclay - Frankreich
- Massimo Serra, Istituto Ortopedico Rizzoli - Italien
- Jan J. Molenaar, University of Amsterdam - Niederlande
Research Output
- 58 Zitationen
- 5 Publikationen
- 1 Methoden & Materialien
- 1 Disseminationen
- 1 Wissenschaftliche Auszeichnungen
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2025
Titel Alternative lengthening of telomere-based immortalization renders H3G34R-mutant diffuse hemispheric glioma hypersensitive to PARP inhibitor combination regimens. DOI 10.1093/neuonc/noae228 Typ Journal Article Autor Laemmerer A Journal Neuro-oncology Seiten 811-827 -
2021
Titel Targeting fibroblast growth factor receptors to combat aggressive ependymoma DOI 10.1007/s00401-021-02327-x Typ Journal Article Autor Lötsch D Journal Acta Neuropathologica Seiten 339-360 Link Publikation -
2023
Titel A whole-genome scan for Artemisinin cytotoxicity reveals a novel therapy for human brain tumors. DOI 10.15252/emmm.202216959 Typ Journal Article Autor Orthofer M Journal EMBO molecular medicine -
2020
Titel Lipid droplet-mediated scavenging as novel intrinsic and adaptive resistance factor against the multikinase inhibitor ponatinib DOI 10.1002/ijc.32924 Typ Journal Article Autor Englinger B Journal International Journal of Cancer Seiten 1680-1693 Link Publikation -
2020
Titel Potential Importance of Early Focal Radiotherapy Following Gross Total Resection for Long-Term Survival in Children With Embryonal Tumors With Multilayered Rosettes DOI 10.3389/fonc.2020.584681 Typ Journal Article Autor Mayr L Journal Frontiers in Oncology Seiten 584681 Link Publikation
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2023
Titel Resistance models Typ Cell line Öffentlich zugänglich
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2021
Titel YSA Typ Poster/abstract prize Bekanntheitsgrad Regional (any country)