Neue Therapeutika in JAK/STAT getriebenen T-Zell Leukämien (JAKSTAT-TARGET)

Reife T-Zell-Leukämien/Lymphome (MaTCL) sind hämatologische Krebserkrankungen und im Hinblick auf eine begrenzte Wirksamkeit der Therapie bisher zumeist unheilbar. Als heterogene Gruppe von Krebsarten sind einzelne MaTCL-Typen selten, was große Biomaterial- und Datensammlungen sowie klinische Studien erschweren. Hyperaktivierende somatische Mutationen in JAK/STAT-Genen zeichnen sich als hoch signifikante Änderungen mit einhergehender Hyperaktivierung in MaTCL-Entitäten aus. Insbesondere die hier untersuchten Modelle für Erkrankungen der T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie (T- PLL) und T-Zell-Großzell-Lymphozyten-Leukämie (T-LGLL) tragen JAK/STAT Hyperaktivierungen in 50-70% der Fälle. Dieses interdisziplinäre JAK/STAT-TARGET-Konsortium aus Immunologen, Hämatologen, StrukturchemikernundSystembiologennutzteinzigartige Ressourcenwieklinisch registrierungsverknüpfte Probenrepositorien, neue High-Fidelity-Mausmodelle, Pipelines für strukturbasiertes Target-Design und In-Silico-Analysewerkzeuge. Wir schlagen vor, das JAK/STAT- Signalnetzwerk in synergistischen Kombinationen mit Medikamenten, die andere wichtige Treiberwege hemmen zu nutzen, um die individualisierte Wirksamkeit gegen Blutkrebs zu verbessern. Wir werden dies durch drei Ziele erreichen: Ziel 1 (O1) wird den kausalen Einfluss von T-Zell-Rezeptor und Zytokin auf die Genomintegrität und das Auftreten von JAK/STAT-Mutationen untersuchen. Wir untersuchen die biochemischen und funktionellen Konsequenzen der mutierten und nicht mutierten Klone und leiten daraus verwertbare Schwachstellen ab. Ziel 2 (O2) wird die Leistungsfähigkeit von identifizierten synergistischen Wirkstoffkombinationen mit Hilfe von selbst entwickelten optimierten STAT-Inhibitoren in neuartigen Tiermodellen und Primärproben untersuchen. Ziel 3 (O3) wird die Daten aus dem Patientenmaterial in eine laufende klinische Studie einfließen lassen. Schließlich werden wir mit maschinellen Lernalgorithmen die harmonisierten Daten von genomischen Profilen, medikamentösen Sensitivitätsmustern und klinischen Ergebnissen aus allen Zielsetzungen in Richtung multiomikgeführter Vorhersagen der optimalen Auswahl für Studiendesigns und individueller, patientenbezogener Therapieauswahl integrieren.