Therapieresistenz beim Prostatakarzinom

Prostatakrebs (PCa) ist eine der Hauptursachen für den Krebstod bei M ännern in westlichen Ländern und ist allein in Europa für mehr als 90.000 Krebstote pro Jahr verantwortlich. Solange der Tumor organbeschränkt ist, kann die Krankheit häufig durch radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie geheilt werden. Für fortgeschrittene Stadien, nach später Diagnose oder einem Rezidiv nach der Ersttherapie, stehen eine Reihe von Therapieoptionen wie z.B. Androgen Ablation mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga oder Inhibitoren, Antiandrogene, Chemotherapeutika und Strahlentherapien zur Verfügung, die jedoch alle nur mehr eine palliative Wirkung zeigen. Die M ehrheit der Patienten wird innerhalb von 2-3 Jahren zunächst einen castrationsresistenten Prostatakrebs entwickeln und dann sukzessive Thrapieresistenzen gegenüber den verschiedenen Therapien und M edikamenten. Auch wenn sich die therapeutischen Optionen durch Zulassung neuer M edikamente für kastrationsresistenten Prostatakrebs in den letzten Jahren stark verbessert haben, ist in diesen Stadien nur eine Verlangsamung der Progression aber keine Heilung mehr möglich. Ziel des gegenständlichen Grundlagen und Translations-orientieren Forschungsprojektes ist es, die molekularen M echanismen von Resistenzentwicklung weiter aufzuklären, um damit die wissenschaftliche Basis für eine optimale (auch individualisierte) Therapie unter Einsatz der derzeit verfügbaren Therapieoptionen weiter zu verbessern, sowie neue Therapietargets bzw. therapeutische Ansätze zu etablieren. Zudem werden wir den Einfluss der stromalen Tumormikroumgebung auf der Entwicklung von Tumorzell-Resistenz näher charakterisieren. Ein besseres Verständnis der molekularen M echanismen, die zur Therapieresistenz führen, ist von breitem Interesse für die Tumorbiologieforschung. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können potentiell neue Wege und Strategien für therapeutische Interventionen liefern und somit die Lebensqualität der betroffenen Patienten erhöhen und letztendlich die Zahl an Prostatakrebstoten senken.

Prostatakrebs ist eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Männern in westlichen Ländern. Wird die Erkrankung früh erkannt, kann sie oft durch eine Operation oder Bestrahlung geheilt werden. Hat sich der Tumor jedoch bereits ausgebreitet oder tritt er nach einer Behandlung erneut auf, entwickelt er häufig Resistenzen gegen Therapien. Die Standardbehandlung in fortgeschrittenen Stadien ist die Androgendeprivationstherapie. Dabei wird die Wirkung männlicher Geschlechtshormone (Androgene) blockiert, die das Wachstum von Prostatatumoren antreiben und aufrechterhalten. Zwar sprechen viele Patienten zunächst gut auf diese Behandlung an, doch entwickelt sich bei den meisten im Verlauf eine therapieresistente Erkrankung, sodass nur noch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bleiben. Die meisten Therapien zielen darauf ab, Krebszellen direkt abzutöten. Tumoren sind jedoch komplexe Gewebe, die aus vielen unterschiedlichen Zelltypen bestehen. Dieses Projekt, das wir gemeinsam mit der Forschungsgruppe von Prof. Marianna Kruithof-de Julio an der Universität Bern durchgeführt haben, untersuchte krebsassoziierte Fibroblasten ("CAFs"). Diese Bindegewebszellen umgeben die Tumorzellen und beeinflussen maßgeblich, wie Krebs wächst, sich ausbreitet und auf Therapien reagiert. Wichtig ist: CAFs sind nicht alle gleich. Einige scheinen das Tumorwachstum zu bremsen, andere fördern die Invasion, unterdrücken Immunreaktionen und tragen zur Therapieresistenz bei. Dank der großzügigen Unterstützung von Prostatakrebspatienten, die nach ihrer Operation an der Universitätsklinik für Urologie in Innsbruck Gewebe für Forschungszwecke zur Verfügung gestellt haben, konnten wir eine einzigartige Biobank mit mehr als 400 Fibroblasten-Zelllinien von rund 100 Patienten aufbauen. Diese Ressource ermöglichte es uns, drei Haupttypen von CAFs zu identifizieren. Entscheidend war, dass diese Subtypen mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhingen. Ein "früh-aktivierter" Subtyp trat häufiger in Vorstufen und niedriggradigen Tumoren auf und war mit günstigeren Krankheitsmerkmalen assoziiert. Diese Zellen besaßen den Androgenrezeptor, blieben empfindlich gegenüber hormonellen Therapien und waren für ihr Wachstum auf Androgene angewiesen. Ein weiter fortgeschrittener Subtyp hingegen fand sich vermehrt in aggressiven, hochgradigen und therapieresistenten Tumoren. Diese Zellen hatten den Androgenrezeptor weitgehend verloren und reagierten nicht mehr auf die Androgendeprivationstherapie. Sie konnten auch ohne Androgene weiter wachsen. Dies legt nahe, dass die Hormontherapie unbeabsichtigt die Ausbreitung dieses tumorfördernden CAF-Subtyps begünstigen und so zur Therapieresistenz beitragen könnte. Wir untersuchten daher, welche Mechanismen zum Verlust des Androgenrezeptors führen und das aggressive Verhalten dieser Zellen aufrechterhalten. Dabei identifizierten wir ein zentrales Signalnetzwerk, das für diese Veränderungen verantwortlich ist. In Labormodellen führte die Blockade dieses Netzwerks - insbesondere in Kombination mit etablierten Anti-Androgenen - zu einer Abschwächung der tumorfördernden Eigenschaften dieser Fibroblasten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Prostatakrebs nicht allein von Tumorzellen gesteuert wird, sondern von einem dynamischen zellulären Ökosystem. Zukünftige Therapien sollten daher sowohl die Krebszellen als auch ihre unterstützende Umgebung berücksichtigen. Den Patienten, die uns mit ihrer Gewebespende den Aufbau dieser Biobank ermöglicht haben, sind wir besonders dankbar. Sie bildet eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer Kombinationsstrategien und für die frühzeitige Erkennung von Therapieresistenzen.