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Therapieresistenz beim Prostatakarzinom

Prostate Cancer Therapy Resistance: Impact of Stromal Hetero

Natalie Sampson (ORCID: 0000-0001-9326-8177)
  • Grant-DOI 10.55776/I4565
  • Förderprogramm Einzelprojekte International
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.08.2020
  • Projektende 31.07.2025
  • Bewilligungssumme 399.932 €
  • Projekt-Website

DACH: Österreich - Deutschland - Schweiz

Wissenschaftsdisziplinen

Klinische Medizin (15%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (85%)

Keywords

    Stroma, Heterogeneity, Prostate Cancer, FACS, Microenvironment, Therapy Resistance

Abstract Endbericht

Prostatakrebs (PCa) ist eine der Hauptursachen für den Krebstod bei M ännern in westlichen Ländern und ist allein in Europa für mehr als 90.000 Krebstote pro Jahr verantwortlich. Solange der Tumor organbeschränkt ist, kann die Krankheit häufig durch radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie geheilt werden. Für fortgeschrittene Stadien, nach später Diagnose oder einem Rezidiv nach der Ersttherapie, stehen eine Reihe von Therapieoptionen wie z.B. Androgen Ablation mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga oder Inhibitoren, Antiandrogene, Chemotherapeutika und Strahlentherapien zur Verfügung, die jedoch alle nur mehr eine palliative Wirkung zeigen. Die M ehrheit der Patienten wird innerhalb von 2-3 Jahren zunächst einen castrationsresistenten Prostatakrebs entwickeln und dann sukzessive Thrapieresistenzen gegenüber den verschiedenen Therapien und M edikamenten. Auch wenn sich die therapeutischen Optionen durch Zulassung neuer M edikamente für kastrationsresistenten Prostatakrebs in den letzten Jahren stark verbessert haben, ist in diesen Stadien nur eine Verlangsamung der Progression aber keine Heilung mehr möglich. Ziel des gegenständlichen Grundlagen und Translations-orientieren Forschungsprojektes ist es, die molekularen M echanismen von Resistenzentwicklung weiter aufzuklären, um damit die wissenschaftliche Basis für eine optimale (auch individualisierte) Therapie unter Einsatz der derzeit verfügbaren Therapieoptionen weiter zu verbessern, sowie neue Therapietargets bzw. therapeutische Ansätze zu etablieren. Zudem werden wir den Einfluss der stromalen Tumormikroumgebung auf der Entwicklung von Tumorzell-Resistenz näher charakterisieren. Ein besseres Verständnis der molekularen M echanismen, die zur Therapieresistenz führen, ist von breitem Interesse für die Tumorbiologieforschung. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können potentiell neue Wege und Strategien für therapeutische Interventionen liefern und somit die Lebensqualität der betroffenen Patienten erhöhen und letztendlich die Zahl an Prostatakrebstoten senken.

Prostatakrebs ist eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Männern in westlichen Ländern. Wird die Erkrankung früh erkannt, kann sie oft durch eine Operation oder Bestrahlung geheilt werden. Hat sich der Tumor jedoch bereits ausgebreitet oder tritt er nach einer Behandlung erneut auf, entwickelt er häufig Resistenzen gegen Therapien. Die Standardbehandlung in fortgeschrittenen Stadien ist die Androgendeprivationstherapie. Dabei wird die Wirkung männlicher Geschlechtshormone (Androgene) blockiert, die das Wachstum von Prostatatumoren antreiben und aufrechterhalten. Zwar sprechen viele Patienten zunächst gut auf diese Behandlung an, doch entwickelt sich bei den meisten im Verlauf eine therapieresistente Erkrankung, sodass nur noch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bleiben. Die meisten Therapien zielen darauf ab, Krebszellen direkt abzutöten. Tumoren sind jedoch komplexe Gewebe, die aus vielen unterschiedlichen Zelltypen bestehen. Dieses Projekt, das wir gemeinsam mit der Forschungsgruppe von Prof. Marianna Kruithof-de Julio an der Universität Bern durchgeführt haben, untersuchte krebsassoziierte Fibroblasten ("CAFs"). Diese Bindegewebszellen umgeben die Tumorzellen und beeinflussen maßgeblich, wie Krebs wächst, sich ausbreitet und auf Therapien reagiert. Wichtig ist: CAFs sind nicht alle gleich. Einige scheinen das Tumorwachstum zu bremsen, andere fördern die Invasion, unterdrücken Immunreaktionen und tragen zur Therapieresistenz bei. Dank der großzügigen Unterstützung von Prostatakrebspatienten, die nach ihrer Operation an der Universitätsklinik für Urologie in Innsbruck Gewebe für Forschungszwecke zur Verfügung gestellt haben, konnten wir eine einzigartige Biobank mit mehr als 400 Fibroblasten-Zelllinien von rund 100 Patienten aufbauen. Diese Ressource ermöglichte es uns, drei Haupttypen von CAFs zu identifizieren. Entscheidend war, dass diese Subtypen mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhingen. Ein "früh-aktivierter" Subtyp trat häufiger in Vorstufen und niedriggradigen Tumoren auf und war mit günstigeren Krankheitsmerkmalen assoziiert. Diese Zellen besaßen den Androgenrezeptor, blieben empfindlich gegenüber hormonellen Therapien und waren für ihr Wachstum auf Androgene angewiesen. Ein weiter fortgeschrittener Subtyp hingegen fand sich vermehrt in aggressiven, hochgradigen und therapieresistenten Tumoren. Diese Zellen hatten den Androgenrezeptor weitgehend verloren und reagierten nicht mehr auf die Androgendeprivationstherapie. Sie konnten auch ohne Androgene weiter wachsen. Dies legt nahe, dass die Hormontherapie unbeabsichtigt die Ausbreitung dieses tumorfördernden CAF-Subtyps begünstigen und so zur Therapieresistenz beitragen könnte. Wir untersuchten daher, welche Mechanismen zum Verlust des Androgenrezeptors führen und das aggressive Verhalten dieser Zellen aufrechterhalten. Dabei identifizierten wir ein zentrales Signalnetzwerk, das für diese Veränderungen verantwortlich ist. In Labormodellen führte die Blockade dieses Netzwerks - insbesondere in Kombination mit etablierten Anti-Androgenen - zu einer Abschwächung der tumorfördernden Eigenschaften dieser Fibroblasten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Prostatakrebs nicht allein von Tumorzellen gesteuert wird, sondern von einem dynamischen zellulären Ökosystem. Zukünftige Therapien sollten daher sowohl die Krebszellen als auch ihre unterstützende Umgebung berücksichtigen. Den Patienten, die uns mit ihrer Gewebespende den Aufbau dieser Biobank ermöglicht haben, sind wir besonders dankbar. Sie bildet eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer Kombinationsstrategien und für die frühzeitige Erkennung von Therapieresistenzen.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Innsbruck - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • Helmut Klocker, Medizinische Universität Innsbruck , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Johannes Haybäck, Medizinische Universität Innsbruck , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Zlatko Trajanoski, Medizinische Universität Innsbruck , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Zlatko Trajanoski, assoziierte:r Forschungspartner:in
  • Rupert Ecker, TissueGnostics GmbH , assoziierte:r Forschungspartner:in
  • Rupert Ecker, TissueGnostics GmbH , nationale:r Kooperationspartner:in
Internationale Projektbeteiligte
  • George Thalmann, Inselspital Bern - Schweiz

Research Output

  • 140 Zitationen
  • 12 Publikationen
  • 4 Methoden & Materialien
  • 2 Datasets & Models
  • 6 Disseminationen
  • 5 Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 5 Weitere Förderungen
Publikationen
  • 2025
    Titel Unraveling the YAP1-TGF1 axis: a key driver of androgen receptor loss in prostate cancer-associated fibroblasts
    DOI 10.1101/2025.02.25.640167
    Typ Preprint
    Autor Brunner E
  • 2025
    Titel Unraveling the YAP1-TGF1 axis: a key driver of androgen receptor loss in prostate cancer-associated fibroblasts.
    DOI 10.1186/s13046-025-03578-2
    Typ Journal Article
    Autor Brunner E
    Journal Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 2025
    Titel Optimised dissociation and multimodal profiling of prostate cancer stroma reveal fibromuscular cell heterogeneity with clinical correlates
    DOI 10.1101/2025.06.25.661484
    Typ Preprint
    Autor Brunner E
  • 2023
    Titel Abstract B008: Tumor-stromal 3D co-cultures to study the role of cancer-associated fibroblasts in the acquisition of androgen-deprivation therapy resistance in prostate cancer
    DOI 10.1158/1538-7445.prca2023-b008
    Typ Journal Article
    Autor Bonollo F
    Journal Cancer Research
  • 2025
    Titel Unraveling the YAP1-TGFb1 axis: a key driver of androgen receptor loss in prostate cancer-associated fibroblasts
    DOI 10.21203/rs.3.rs-3258823/v2
    Typ Preprint
    Autor Brunner E
  • 2024
    Titel The functional significance of NOX4 in a distinct subtype of prostate cancer-associated fibroblasts
    Typ PhD Thesis
    Autor Elena Brunner
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Phenotypic plasticity, spatial niches and cancer-associated fibroblast/mural cell interactions define the human prostate cancer microenvironment
    DOI 10.21203/rs.3.rs-3258823/v1
    Typ Preprint
    Autor Brunner E
  • 2020
    Titel p300 is up-regulated by docetaxel and is a target in chemoresistant prostate cancer
    DOI 10.1530/erc-19-0488
    Typ Journal Article
    Autor Gruber M
    Journal Endocrine-Related Cancer
    Seiten 187-198
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Tumor microenvironment mechanisms and bone metastatic disease progression of prostate cancer
    DOI 10.1016/j.canlet.2022.01.015
    Typ Journal Article
    Autor Kang J
    Journal Cancer Letters
    Seiten 156-169
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Abstract 4013: Functional heterogeneity of cancer-associated stromal subtypes in the prostate cancer microenvironment
    DOI 10.1158/1538-7445.am2022-4013
    Typ Journal Article
    Autor Damisch E
    Journal Cancer Research
    Seiten 4013-4013
  • 2022
    Titel Abstract 3183: Targeting a myofibroblastic prostate cancer-associated fibroblast subtype through pharmacological inhibition of NADPH oxidase 4
    DOI 10.1158/1538-7445.am2022-3183
    Typ Journal Article
    Autor Brunner E
    Journal Cancer Research
    Seiten 3183-3183
  • 2021
    Titel MYC-Mediated Ribosomal Gene Expression Sensitizes Enzalutamide-resistant Prostate Cancer Cells to EP300/CREBBP Inhibitors
    DOI 10.1016/j.ajpath.2021.02.017
    Typ Journal Article
    Autor Furlan T
    Journal The American Journal of Pathology
    Seiten 1094-1107
    Link Publikation
Methoden & Materialien
  • 2025 Link
    Titel Optimised tissue dissociation protocol for analysis of fibromuscular cell heterogeneity in the tumor microenvironment of fresh prostate biopsy specimens
    DOI 10.3389/fcell.2025.1653780
    Typ Technology assay or reagent
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Developed an 11-marker panel for flow cytometry based analysis of fibromuscular cell heterogeneity in the tumor microenvironment of fresh prostate biopsy samples Multiparameter (11-plex) flow cytometry panel for analysing fibromuscular cell heterogeneity in freshly dissociated prostate biopsy specimens
    DOI 10.1186/s13046-025-03578-2
    Typ Technology assay or reagent
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Multiparameter (11-plex) flow cytometry panel for analysing fibromuscular cell heterogeneity in freshly dissociated prostate biopsy specimens
    DOI 10.3389/fcell.2025.1653780
    Typ Technology assay or reagent
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Biobank of primary human prostate fibroblast explant cultures
    DOI 10.3389/fcell.2025.1653780
    Typ Cell line
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
Datasets & Models
  • 2025 Link
    Titel Re-analysis and sub clustering of the fibromuscular cell types in prostate cancer from an existing publicly available single cell-RNA sequencing dataset
    DOI 10.3389/fcell.2025.1653780
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Transcription profiling of primary human prostate cancer-associated fibroblasts
    DOI 10.1186/s13046-025-03578-2
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
Disseminationen
  • 2023
    Titel European Prostate Cancer Alliance
    Typ A formal working group, expert panel or dialogue
  • 2025 Link
    Titel Press release detailing the project and FWF-funded research of my group
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel FWF scilog
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2023
    Titel School visit
    Typ Participation in an open day or visit at my research institution
  • 2025 Link
    Titel FWF-scilog report detailing the project and FWF-funded research of my group
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2023
    Titel Molecular Medicine Master Student Symposium
    Typ A talk or presentation
Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2023
    Titel Travel award from European Association for Cancer Research
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad Continental/International
  • 2023
    Titel European Prostate Cancer Alliance 2023
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Continental/International
  • 2023
    Titel Molecular Medicine Student Symposium 2023
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
  • 2021
    Titel PhD Life Science Meeting 2021
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
  • 2021
    Titel ÖGMBT Annual Meeting 2021 Short Talk
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad National (any country)
Weitere Förderungen
  • 2020
    Titel Prostate Cancer Therapy Resistance: Impact of Stromal Hetero
    Typ Other
    Förderbeginn 2020
    Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)
  • 2023
    Titel Medical University of Innsbruck Travel Award
    Typ Travel/small personal
    Förderbeginn 2023
    Geldgeber Medical University of Innsbruck
  • 2022
    Titel Austrian Society for Molecular Biosciences and Biotechnology (ÖGMBT) Travel Award
    Typ Travel/small personal
    Förderbeginn 2022
    Geldgeber Austrian Society for Molecular Biosciences and Biotechnology (ÖGMBT)
  • 2021
    Titel Research Premium
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2021
    Geldgeber Medical University of Innsbruck
  • 2022
    Titel Medical University of Innsbruck Travel Award
    Typ Travel/small personal
    Förderbeginn 2022
    Geldgeber Medical University of Innsbruck

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