Pentose Phosphat Pathway Aktivierung in Atherosklerose / MyPenPath

Das Metabolische Syndrom, welches mit Insulinresistenz und einem gestörten Zuckerstoffwechsel assoziiert ist, stellt einen wichtigen Risikofaktor von Atherosklerose dar. Rezente Studien zeigen, dass die Aktivierung der Immunzellen funktionell mit Veränderungen im zellulären Zuckerstoffwechsel gekoppelt ist. In einem interdisziplinären Projekt, wird nun untersucht wie und unter welchen Umständen die Veränderungen im Glukose Stoffwechsel, hier speziell der Pentose Phosphat Weg, die zellulären Funktionen von Immunzellen beeinflussen können. Dieses Projekt wird sich speziell mit der Expansion und Aktivierung von Myeloiden Zellen in atherosklerotischen Plaques beschäftigen, die auch mit der Entwicklung von Atherosklerose einhergehen. Ziel dieser Studie ist ein besseres Verständnis von Herz-Kreislauf- Erkrankungen zu entwickeln, das die Zusammenhänge des Energiestoffwechsels, der Immunzellaktivierung und der atherosklerotischen Plaquebildung berücksichtigt.

Das Metabolische Syndrom, das mit Insulinresistenz und Hyperglykämie einhergeht, ist ein wichtiger Risikofaktor für Atherosklerose. Auch die Aktivierung von Immunzellen ist funktionell mit Veränderungen im zellulären Zuckerstoffwechsel gekoppelt. In diesem interdisziplinären Projekt untersuchten wir, wie und unter welchen Bedingungen der Glukosestoffwechsel von Immunzellen, insbesondere über den Pentosephosphatweg (PPP), ihre zelluläre Funktion bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose beeinflusst. Wir konzentrierten uns auf die Expansion und Aktivierung myeloischer Zellen in atherosklerotischen Plaques und strebten ein besseres Verständnis von Herz-Kreislauf-Erkrankungen an, indem wir die Beziehungen zwischen Energiestoffwechsel, Immunzellaktivierung und der Bildung atherosklerotischer Plaques betrachteten. Unsere Studien zeigten, dass der Glukosestoffwechsel das Verhalten von Monozyten im Blut und im peripheren Gewebe während des Fortschreitens der Atherosklerose steuert. Durch die systemische Blockierung der Glukoseaufnahme verringerte sich die Zahl der Monozyten im Blut und in der Milz, während die verbleibenden Monozyten eine verbesserte Migrationsfähigkeit zeigten. Systemisch verabreichte pharmakologische Inhibitoren der Glukoseaufnahme, der Glykolyse und des PPP zeigten jedoch in einer Interventionsstudie im präklinischen Krankheitsmodell nur geringe Auswirkungen auf die Plaqueprogression. Um die Rolle intrazellulärer metabolischer Faktoren speziell in myeloischen Zellen bei der Plaque-Entwicklung zu definieren, haben wir auch wichtige metabolische Regulatoren der Glykolyse und der PPP genetisch beeinflusst. Dadurch konnten wir zeigen, dass speziell der PPP und nicht so sehr eine erhöhte Aktivität der Glykolyse in Makrophagen ein entscheidender Faktor bei der Entwicklung von Plaques darstellt. Die Modulation des PPP in myeloischen Zellen führte zu einer Verringerung der Lipidablagerungen und der Plaque-Entwicklung und zeigte zudem eine veränderte Plaque-Zusammensetzung, die die Plaque-Stabilität und damit das Risiko einer Ruptur bestimmt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine Störung der PPP-Aktivität in Makrophagen deren Aktivierungszustand und Effektorfunktionen, die für die Plaquebildung relevant sind, erheblich beeinflusst. Dazu gehören ihre Fähigkeiten, überschüssige Lipide aufzunehmen und Zytokine auszuschütten, sowie ihre Funktion als Phagozyten, die zusammen Kernprozesse für die Entwicklung und das Fortschreiten der atherosklerotischen Plaque bilden. Darüber hinaus untersuchten wir metabolische Signaturen von Zellen direkt Gewebsproben von atherosklerotischen Plaques. Wir fanden erhöhte PPP-Enzymaktivitäten, die in Makrophagen an bestimmten Stellen in der Mikroumgebung der Plaques angereichert waren, was darauf hindeutet, dass dieser spezielle Stoffwechselweg in myeloischen Zellen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentwicklung vor Ort spielt. In weiteren Studien haben wir auch neue molekulare Schnittstellen aufgedeckt, die für die Regulierung von Zellstoffwechsel und Immunzellfunktionen in Makrophagen wichtig sind und ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden "immun-metabolischen" Mechanismen ermöglichen. Zusammenfassend kommen wir in unseren Studien zu dem Schluss, dass die Glukoseaufnahme besonders wichtig für die Homöostase von Monozyten ist, während die zelleigene PPP-Aktivität in Makrophagen der Schlüssel für ihre Effektor-Funktionen ist, die für die Entwicklung atherosklerotischer Plaques relevant sind. Darüber hinaus haben unsere Studien ein komplexes Zusammenspiel von Stoffwechselwegen mit den Funktionen von Immunzellen und letztlich mit der Krankheitsentwicklung aufgezeigt.