Immunopathology and synaptopathy in human brain tissue and novel animal models of LGI1 encephalitis

Die Autoimmunenzephalitis mit Autoantikörpern gegen das neuronal sezernierte Protein LGI1 verursacht ein charakteristisches klinisches Syndrom aus limbischer Enzephalitis und prototypischen faziobrachialen dystonen Anfällen. Diese werden häufig von einer progressiven hippocampalen Atrophie gefolgt, welche schließlich in einer irreversiblen Gedächtnisstörung resultieren. Als Ursache wird eine Interferenz der Autoantikörper mit der Funktion des LGI1 Proteins vermutet, wodurch es zu einer gestörten synaptischen Signalübertragung kommt. Als weitere Besonderheit ist die LGI1-Enzephalitis durch spezielle immunologische Merkmale gekennzeichnet, wie zum Beispiel der Produktion von Autoantikörpern der Subklasse IgG4 und der prominenten systemischen aber auch intrathekalen Produktion von pathogenen Autoantikörpern. In unserer Studie planen wir die zugrundeliegenden Mechanismen der LGI1 Enzephalitis zu entschlüsseln, welche in der Synapsenpathologie und hippocampalen Atrophie eine Rolle spielen. Dafür werden wir die entzündlichen Infiltrate auswerten, Effektor Mechanismen untersuchen, die Existenz lokaler Lymphfollikel prüfen, und Art sowie Ausmaß des Nervenzellverlustes sowie der Synapsenpathologie analysieren. Unsere Untersuchungen werden sowohl in menschlichem Autopsiehirngewebe von Patienten mit LGI1 Enzephalitis durchgeführt als auch in einem Tiermodell vorgenommen. Als Tiermodelle dienen Katzen, bei denen eine LGI1 Enzephalitis natürlicherweise in Form sogenannter feline complex partial cluster seizures with orofacial involvement (FEPSO) vorkommt. Das Wissen über die auslösenden und antreibenden Faktoren in der LGI1 Enzephalitis wird helfen, die Pathophysiologie dieser häufigen, jedoch immer noch unklaren Form der Autoimmunenzephalitis zu verstehen und kann zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien beitragen.

Die Autoimmun Enzephalitis (AIE) assoziiert mit Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene ist durch spezifische neurologische Syndrome wie limbischer Enzephalitis oder diffuser Enzephalitis, welche häufig mit epileptischen Anfällen einhergeht, charakterisiert. Die meisten Patient:innen sprechen gut auf Immuntherapie an, obwohl eine Untergruppe von Betroffenen eine progressive Atrophie des Hippocampus entwickelt, welche in bleibenden Gedächtnisstörungen münden kann. Es wird angenommen dass die Antikörper durch funktionelle Interaktion mit ihrem Zielantigen eine gestörte synaptische Übertragung verursachen. Darüber hinaus weisen die AIE spezielle immunologische Merkmale, wie das Auftreten von IgG4 Subklassen Antikörper oder eine prominente intrathekale, manchmal aber auch systemische Antikörpersynthese auf. In unserer Studie haben wir die zugrundeliegenden Mechanismen der Hippocampus- und Kleinhirnatrophie und synaptischen Pathologie unterschiedlicher Formen der idiopathischen und paraneoplastischen AIE untersucht. Dafür haben wir die Entzündungsinfiltrate und ihre Effektormechanismen, das Ausmaß des Nervenzellverlustes sowie die synaptische Pathologie in der anti-NMDAR- und anti-AMPAR Enzephalitis untersucht und herausgefunden, dass in der anti-NMDAR Enzephalitis vorwiegend Antikörper zu einer Synapsendysfunktion führen, welche reversibel ist. Darüber hinaus entspricht die topographische Verteilung der Entzündung der klinischen Symptomatik. Schließlich kann das Ausmaß und Verteilung der Entzündung deutlich von begleitender Co-Pathologie wie Tumore oder Entmarkung beeinflusst werden. Im Gegensatz dazu scheint bei paraneoplastischen Formen der anti-AMPAR Enzephalitis neben einer Antikörper-vermittelten Komponente auch ein T-Zell vermittelter Nervenzelluntergang zu bleibenden neurologischen Schäden beizutragen. In diesem Zusammenhang konnten wir auch über die globale Amnesie als neue neurologische Manifestation der anti-AMPAR Enzephalitis berichten, diese Erkenntnis wird zu einer verbesserten Diagnostik von Patient:innen mit Gedächtnisstörung beitragen. Darüber hinaus haben wir die Mechanismen der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration assoziiert mit intrazellulären Yo-Antikörpern mit jenen in der Kleinhirndegeneration assoziiert mit anti-P/Q-VGCC Antikörpern verglichen. In beiden Erkrankungen kommt es zu irreversiblem Nervenzellschaden, welcher bei der anti-P/Q-VGCC assoziierten Kleinhirndegeneration aber Antikörper-vermittelt zu sein scheint. Dies bedeutet, dass die betroffenen Patient:innen von einer frühen onkologischen und immunologischen Therapie profitieren könnten. Die Immunmechanismen in der anti-LGI1 Enzephalitis ähneln jener der anti-AMPAR Enzephalitis und zeigen eine Kombination aus Antikörper- und T-Zell-vermittelten Effekten welche in späteren Krankheitsstadien zu einer hippocampalen Sklerose führen können. Wenn wir erkennen, wie die anti-neuronale Autoimmunreaktion in der AIE entsteht und angetrieben wird, werden wir die Pathophysiologie dieser rätselhaften Erkrankung besser verstehen, wodurch neue Therapieansätze entwickelt und ausgetestet werden können.