Europäisches Ribosomopathie-Konsortium (RiboEurope)

Das Ribosom ist ein wichtiger Bestandteil der molekularen Maschinerie, die der Übersetzung sogenannter Bauanleitungen für Proteine dienen. Eine Gruppe von seltenen Erkrankungen, bekannt als Ribosomopathien, entstehen, wenn vererbte genetische Mutationen die Synthese und Funktion von Proteinen beeinträchtigen. Das EuroDBA Konsortium wurde 2012 gegründet um klinische sowie biologische Wissenschaftler der Ribosomopathie Diamond-Blackfan-Anaemie(DBA) zusammenzubringen.Diese neue Phase des Konsortiums mit dem Titel RiboEurope, wird den Fokus des Konsortiums um andere Formen des erblichen Knochenmarksversagens erweitern, die mit der Funktion von Ribosomen in Verbindung stehen. Wir haben erfolgreich eine Biobank mit Zelllinien von über 100 Patienten etabliert, die entweder an einer bekannten Ribsomopathie wie DBA oder Shwachmann- Diamond Syndrom oderan einer unbekanntenKrankheitsform mit ähnlichem Erscheinungsbild leiden. Eines der Hauptziele dieses vorgeschlagenen Projektes ist die Charakterisierung aller Zelllinien der Biobank. Da das optimale Management der Patienten von der richtigen Diagnose abhängt, ist es notwendig, dass neue und umfangreiche diagnostische Methoden für Ribsomopathien etabliert werden. Wir haben es uns zum Ziel gesetzt systematisch die ungelösten Fälle mit unserer etablierten Pipeline aufzudecken und setzen systembiologische Ansätze ein, um Gendefekte, die Ribosomopathien verursachen, auf einem virtuellen Netzwerk abzubilden. Die Partner des Konsortiums werden weitere Patienten registrieren, genetisch analysieren und Zelllinien etablieren um die Biobank zu erweitern. Sämtliche Zelllinien die sich im Moment in unserer Biobank befinden sowie ausgewählte ungelöste Patientenfälle werden im Laufe des Projekts unserer bewährten Pipeline zugeführt, dieinder Vergangenheitverlässlich neue Ribosomopathien verursachende pathogene Genvarianten identifiziert und charakterisiert hat. Die Pipeline beinhaltet neben funktionellen Ribosomentests auch neueste Techniken aus dem Bereich des Zell-Stoffwechsels, sowie der Proteinanalyse. Letztere Techniken werden ein genaues Verständnis der gestörten Signalwege in Patientenzellen ermöglichen. Die komplexen Datensätze, die in der Pipeline gewonnen werden, sollen in weiterer Folge zusammen mit den Ergebnissen der Next-Generation DNA Sequenzanalyse unter Zuhilfenahme von Netzwerkbiologie und neuester Bioinformatikmethoden integriert und analysiert werden. Die dadurch erstellten Gennetzwerke sollen wiederum dabei helfen die vielen genetischen Varianten nach ihrer Relevanz zu ordnen, um so Ressourcen zu sparen. In letzter Folge wird durch die gemeinsame Arbeit des Konsortiums und die kombinierte genetische und funktionelle Analyse der Patientenproben ein tieferes Verständnis der Ribosomopathien möglich. Dieses Verständniswird klinische Diagnosen verbessern undklinische Verlaufsprognosen sowie die Entwicklung neuer Medikamente beschleunigen.

Ribosomen sind sehr kleine Strukturen, die in den Zellen zu finden sind und die entscheidende Aufgabe haben, Proteine herzustellen. Ribosomen bestehen aus zwei Hauptkomponenten, der großen Untereinheit und der kleinen Untereinheit, die zusammenkommen, wenn das Ribosom bereit ist, ein neues Protein herzustellen. Sowohl die große als auch die kleine Untereinheit bestehen ihrerseits aus bestimmten Proteinen, den sogenannten ribosomalen Proteinen (RP), und RNA-Molekülen, der ribosomalen RNA (rRNA). Ribosomen müssen Hunderte verschiedener Proteine synthetisieren, und sie tun dies durch einen Prozess, der Translation genannt wird, bei dem die genetische Information in Form von Boten-RNA (mRNA) in eine Sequenz von Aminosäuren umgewandelt wird, die das Protein bilden. Beim Menschen bilden Erkrankungen, die durch Störungen der Ribosomenproduktion oder- funktion gekennzeichnet sind und zu einem Defizit bei der Translation führen, eine heterogene Gruppe - die sogenannten Ribosomopathien, welche mit einer erheblichen Sterblichkeit verbunden sind. Ribosomopathien sind in der Regel durch Anämie (eine Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen) zusammen mit Wachstumsverzögerung und Entwicklungsanomalien gekennzeichnet, und obwohl Ribosomen in allen Zelltypen vorhanden sind und funktionieren, ist die vorherrschende Erscheinungsform der Ribosomopathie ein Defekt während der Erythropoese, der Produktion roter Blutkörperchen. Die am meisten untersuchte Ribosomopathie ist die Diamond-Blackfan-Anämie (DBA), eine seltene Krankheit, die von Geburt an besteht. DBA ist durch das Vorhandensein von Anämie und eine erhöhte Anfälligkeit für Krebs bei den Patienten gekennzeichnet. Bei etwa 70 % der DBA-Patienten werden Mutationen in Genen festgestellt, die für ribosomale Proteine kodieren. Jüngste Studien haben jedoch eine Gruppe von nicht-ribosomalen Proteinen entdeckt, die DBA verursachen können, wenn sie dysreguliert sind. Die Gruppe von Kaan Boztug an der St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI) identifizierte neue Mutationen in einem Gen, das für ein nicht-ribosomales Protein kodiert, als Ursache für DBA bei einem Patienten. Seitdem hat das Boztug-Labor die genaue Rolle des nicht-ribosomalen Proteins bei der Bildung und Funktion von Ribosomen untersucht. Durch die groß angelegte Quantifizierung zahlreicher Biomoleküle und die Verwendung von z.B. Zellmodellen zielte diese Studie erstens darauf ab, die Funktion des nicht-ribosomalen Proteins für die Ribosomenbiologie umfassend zu entschlüsseln und zweitens seinen Beitrag und seine Auswirkungen auf die DBA-Krankheit zu untersuchen, wenn es dysreguliert ist. Studien wie diese sind nicht nur wichtig, um die Rolle der nicht-ribosomalen Proteine in der Ribosomenbiologie zu verstehen, sondern auch, um ihr komplexes Zusammenspiel mit den Ribosomen sowohl unter normalen als auch unter pathologischen Bedingungen aufzudecken. Darüber hinaus können diese Studien neue Strategien für die Diagnose, Vorbeugung und Behandlung von menschlichen Ribosomopathien liefern.