GENOMIT - Globales Register, Genomik, hin zu Therapie

Mitochondriale Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe von jeweils seltenen Defekten, für die es bisher kaum ursächliche Behandlung gibt. Das GENOMIT Konsortium bringt nationale Netzwerke aus Deutschland, Italien, Großbritannien und Japan sowie die Zentren für mitochondriale Erkrankungen aus Österreich und Frankreich zusammen, die gemeinsam mehr als 6000 Patienten betreuen. GENOMIT arbeitet eng mit nationalen Patientenorganisationen zusammen, um Diagnose und Betreuung von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen zu verbessern. GENOMIT wird i) ein globales Patientenregister und krankheitsspezifische Verlaufsparameter entwickeln, um klinische Studien vorzubereiten; ii) Genom-weite Diagnostik vorantreiben durch Verwendung von mehr als 3000 Exom-Daten sowie RNA-Sequenzierung und Proteom-Daten; und iii) funktionelle Tests für neue genetische Varianten, Gene und Stoffwechselwege bei mitochondrialen Krankheiten kreieren. Die GENOMIT Partner sind etablierte nationale Zentren für bestmögliche, moderne Diagnose und Patientenversorgung. Dieses Konsortium ermöglicht die Entwicklung eines globalen Patientenregisters sowie die weltweit größte Sammlung an Genom- Daten für mitochondriale Krankheiten. Jeder Partner hat einzigartige Expertise, deren Zusammenführen im GENOMIT Konsortium einzigartige Synergien schafft. Damit sollte in mehreren Bereichen eine kritische Masse erreicht werden, damit natürliche Krankheitsverläufe besser standen werden können, damit neue krankheitsrelevante Gene gefunden werden könne und damit Krankheitsmechanismen besser verstanden werden und damit eine unschätzbare Ressource für klinische Studien geschaffen wird.

Mitochondrien sind ein zentrales Organell der Energieversorgung der Zelle. Bisher wurden Defekte in mehr als 370 Genen gefunden, die zu Krankheiten führen. Das klinische Bild ist sehr heterogen. Im multizentrischen European Joint Programme on Rare Diseases Projekt GENOMIT konnten wir (1) neun neue Gene entdecken, die Krankheiten beim Menschen verursachen, (2) den Krankheitsverlauf in Patientenkohorten einzelner Gendefekte beschreiben, (3) den Pathomechanismus von verschieden genetischen Defekten ergründen und (4) darauf aufbauend Therapieoptionen untersuchen. Insgesamt konnten 27 Publikationen in Fachzeitschriften verfasst, neue wissenschaftliche Kollaborationen eingegangen und Labormethoden entwickelt werden. Vier Studierende konnten eine akademische Ausbildung abschließen. Bei den neu entdeckten Gendefekten sind z.B. ATP5MC3 und ATP5PO hervorzuheben, die beide zu einer Verminderung der ATP Synthase führen, dem zentralen Enzym der ATP-Bildung in Mitochondrien. Während Varianten in ATP5MC3 in monoallelischer, heterozygoter Form bereits krankheitsrelevant sind, werden biallelische Varianten in ATP5O autosomal rezessiv vererbt. Beim Defekt von PPA1, der Pyrophosphatase außerhalb der Mitochondrien, kommt es zu einer gestörten Metabolisierung von Galaktose, die bereits im Neugeborenen-Screening zu sehen ist. Das klinische Bild der Betroffenen war trotz deutlichem Funktionsverlust mild. Dies war überraschend, da die Funktion von PPA1 im Tiermodell als essentiell für das Leben gezeigt worden war. Die Therapie von genetischen Defekten und insbesondere auch von mitochondrialen Störungen sind häufig sehr limitiert und oft auf Milderung von Symptomen beschränkt. Dennoch gibt es auch Beispiele von sehr einfachen und preiswerten Behandlungsmöglichkeiten, wie etwa beim PPA2 Defekt, bei dem die mitochondriale Pyrophosphatase betroffen ist. Diese Krankheit wurde in einem früheren Projekt von unserer Gruppe erstmals beschrieben und in einer internationalen Übersichtsarbeit konnten wir bei 34 Betroffenen aus 20 Familien den klinischen Phänotyp weiter präzisieren. Eine Gruppe von Betroffenen erkrankte im Säuglings- oder Kleinkindalter im Zuge von fieberhaften Infekten, wobei viele dieser Kinder mit kardialen Symptomen verstarben. Der andere Teil erreichte das Jugendlichenalter, wobei 4 dieser Betroffenen nach dem Konsum von kleinen Mengen an Alkohol durch plötzlichen Herztod verstarben. PPA2 wird für die Metabolisierung von Alkohol benötigt und ein Vermeiden von Alkohol stellt eine einfache und wirksame Therapiemaßnahme dar. Ein Screening auf einen Gendefekt in PPA2 wäre daher sehr sinnvoll und die Therapie wäre sogar kostenlos.