Sichere Analgetika durch Modulation des k-Opioid Rezeptors

Mit einer globalen Prävalenz von 20-30% sind mehr Menschen von chronischen Schmerzen betroffen als von Herzkrankheiten, Krebs und Diabetes zusammengenommen. Schmerz beeinträchtigt das tägliche Leben, wodurch persönliches Leid, hohe Gesundheitskosten und eine starke wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft resultieren. Eine effiziente Schmerzbehandlung kann durch Opioidanalgetika erreicht werden. Während die derzeit klinisch verwendeten Opioide, wie z.B. Morphin, Oxycodon oder Fentanyl, Agonisten am mu-Opioid Rezeptor (MOR) sind und effektiv Schmerzen lindern können, verursachen sie auch zahlreiche schwerwiegende Nebenwirkungen (z.B. Atemdepression, Sedierung, Übelkeit, Verstopfung) und können Toleranz und Abhängigkeit verursachen. Solche Opioidanalgetika werden häufig missbräuchlich verwendet, sodass Opioidsucht in den vergangenen Jahren zu einer sich rasch entwickelnden Epidemie führte, was vermehrte Todesfälle durch Opioide zur Folge hat. Deshalb sind innovative Forschungsansätze notwendig, um die derzeitigen Schmerztherapien deutlich zu verbessern und Komplikationen zu reduzieren. Das Grundprinzip des geplanten Forschungsziels basiert auf (a) dem kappa-Opioid Rezeptor (KOR), welcher eine effektive Schmerzlinderung induzieren kann, ohne die Gefahren physischer Abhängigkeit und Opioidsucht, welche mit den derzeitigen MOR-Agonisten assoziiert sind, (b) die kürzlich erfolgte Aufklärung der aktiven KOR-Struktur, und (c) das aktuelle Konzept der funktionellen Selektivität, welches bessere und sichere Schmerzbehandlung verspricht. Es ist zu erwarten, dass KOR-Agonisten mit funktioneller Selektivität als neue Schmerzmittelklasse mit deutlich weniger Nebenwirkungen identifiziert werden können. Opioidabhängigkeit und Missbrauch sind dabei nicht zu erwarten. Das vorliegende Projekt umfasst Grundlagenforschung durch Kombination computerunterstützter und experimenteller Studien, um tiefere Einblicke in das Gebiet der Schmerzforschung und der Pharmakologie des Opioidsystems zu gewinnen, mit dem Ziel der Identifizierung und Charakterisierung neuer, wissenschaftlich validierter KOR-Liganden mit zielgerichtetem pharmakologischen Profil (hoher Effizienz und günstigem Sicherheitsprofil) für die Behandlung von Schmerzen. Ein weiteres wichtiges Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die funktionelle Selektivität am KOR zu untersuchen und strukturelle und molekulare Determinanten für eine Verbesserung des Risiko/Nutzen Verhältnisses zu verstehen. Das Ergebnis dieser Studie wird unser derzeitiges Wissen bezüglich Ligand-Rezeptor-Interaktionen, molekularer Wirkungsweise und KOR-vermittelter Signalwege erweitern. Zusätzlich zum wissenschaftlichen Aspekt eröffnet dieses Projekt auch medizinische, soziale und ökonomische Perspektiven, welche infolge der stets steigenden Zahl von Schmerzpatienten von hoher Relevanz ist. Für dieses Projekt haben sich Expertenteams der beiden Universitäten in Berlin und Innsbruck zusammengeschlossen. Multidisziplinäre, synergistische Strategien werden verfolgt, welche auf modernen innovativen und hoch effizienten Methoden basieren, um die Ziele des geplanten Forschungsvorhabens zu verwirklichen.

Mit einer globalen Prävalenz von 20-30% sind mehr Menschen von chronischen Schmerzen betroffen als von Herzkrankheiten, Krebs und Diabetes zusammengenommen. Schmerz beeinträchtigt das tägliche Leben, wodurch persönliches Leid, hohe Gesundheitskosten und eine starke wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft resultieren. Eine effiziente Schmerzbehandlung kann durch Opioidanalgetika erreicht werden. Während die derzeit klinisch verwendeten Opioide, wie z.B. Morphin, Oxycodon oder Fentanyl, Agonisten am mu-Opioid Rezeptor (MOR) sind und effektiv Schmerzen lindern können, verursachen sie auch zahlreiche schwerwiegende Nebenwirkungen (z.B. Atemdepression, Sedierung, Übelkeit, Verstopfung) und können Toleranz und Abhängigkeit verursachen. Solche Opioidanalgetika werden häufig missbräuchlich verwendet, sodass Opioidsucht in den vergangenen Jahren zu einer sich rasch entwickelnden Epidemie führte, was vermehrte Todesfälle durch Opioide zur Folge hat. Deshalb sind innovative Forschungsansätze notwendig, um die derzeitigen Schmerztherapien deutlich zu verbessern und Komplikationen zu reduzieren. Präklinische und klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass eine wirksame Analgesie auch dann eintritt, wenn der Kappa-Opioid-Rezeptor (KOR) aktiviert wird, ohne dass die Risiken der physischen Abhängigkeit und der Missbrauchsgefahr bestehen. In diesem Projekt kombiniert Computer basierte und experimentelle Studien auf dem Gebiet der Schmerzforschung und der KOR-Pharmakologie kombiniert und Liganden am KOR mit zielgerichteter Pharmakologie (G-Protein-gesteuerter Agonismus) und verbesserter Pharmakologie und Sicherheitsprofilen als potenzielle neue Schmerztherapeutika identifiziert. Diese Verbindungen, kleine Moleküle und Peptide, stellen innovative Strukturen dar, die an den KOR binden, ihn aktivieren und ein G-Protein-angepasstes Agonistenprofil aufweisen. Ihre analgetische Wirksamkeit in tierexperimentellen Schmerzmodellen wurde zusammen mit einer geringeren Neigung zu unerwünschten Wirkungen nachgewiesen. Es wurden detaillierte Studien zu den strukturellen, molekularen und funktionellen Mechanismen durchgeführt, um die Grundlage für die Verbesserung des Nutzen-Risiko-Indexes zu schaffen. Darüber hinaus ist die Entdeckung neuer Chemotypen und peptidbasierter Liganden als neuartige KOR-Antagonisten angesichts der vielversprechenden Wirkung der KOR-Blockade bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen und der Komorbidität von chronischen Schmerzen mit Depressionen, Angstzuständen und Suchtverhalten bei Schmerzpatienten von großer Bedeutung.Die Ergebnisse dieses Projekts erweitern das Verständnis der Liganden-Rezeptor-Interaktion, der molekularen Wirkungsweise und der KOR-vermittelten Signalwege und tragen dazu bei, besser verträgliche und wirksamere Medikamente zur Behandlung von Schmerzen und anderen menschlichen Krankheiten zu identifizieren, bei denen KOR eine Schlüsselrolle spielt. In diesem Projekt wurden multidisziplinäre und synergetische Ansätze kombiniert, um die spezifischen Ziele zu erreichen. Sie reichen von der molekularen in silico- und in vitro-Ebene bis hin zu in vivo-Systemen, mit bioinformatischen und computergestützten Systemen und hochmodernen biochemischen, pharmakologischen und Tiermodellen, die geeignet sind, die Untersuchungen mit einem hohen translationalen Potenzial auszustatten. Insgesamt bietet dieses Projekt neue therapeutische Lösungen durch die Einführung innovativer G-Protein-basierter KOR-Agonisten, die eine vorteilhafte Analgesie ohne die unerwünschten Nebenwirkungen herkömmlicher Opioid-Analgetika bewirken, sowie Potenzial für die Entwicklung von KOR-Therapeutika für andere medizinische Anwendungen.