Nicht-unschuldige Thiosemicarbazone/zonate als Medikamente mit dualer Wirkung

Eine der wichtigsten Todesursachen durch Krebs ist ein bösartiger Krankheitsverlauf, welcher mit Metastasenbildung einhergeht. In diesem Kontext wird normalerweise nicht erwähnt, dass eine signifikante Anzahl an immungeschwächten Krebspatienten an Infektionen stirbt. Obwohl Krebspatienten sehr anfällig auf Infektionen während einer Chemotherapie sind, ist eine prävent ive Behandlung mit Antibiotika aufgrund von zusätzlichen Nebenwirkungen schwierig umzusetzen. Dennochzeigenneuesteklinische Ergebnisse einen erheblichenNutzenantibiotischer Vorbeugungsmassnahmen, im Vergleich zu den Risiken die damit einhergehen. Die gleichzeitige Unterdrückung von pathogenen Mikroorganismen während einer Chemotherapie könnte nicht nur das Tumorwachstum reduzieren, sondern auch zu einem Infektionsschutz führen. Deshalb ist es von großer Wichtigkeit neue Wirkstoffe mit antibakterieller und antikarzinogener Wirkung in einer vergleichbaren Konzentrationsspanne zu entwickeln. Diese bedeutsame Aufgabe, welche einerseits den bösartigen Krankheitsverlauf und zum anderen Infektionen vermindern würde, ist das Hauptziel des aktuellen Forschungsvorhabens. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass Thiosemicarbazone und deren Metallkomplexe geeignete Verbindungen sind, welche auf ihregleichzeitige antibakterielle/antivirale und antikarzinogene Wirkung untersucht werden können. Zusätzlich werden derzeit mehrere Thiosemicarbazone gegen unterschiedliche Krebsarten in klinischer Phase I/II getestet, wie zum Beispiel, 3-Amino-2-pyridincarboxaldehyd-thiosemicarbazon(Triapin), Di-2- pyridylketon 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazon (DpC) und (E)-N-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 8-yliden)-4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-carbothiohydrazid (COTI-2). Ribonukleotidreduktase (RNR) und im Besonderen deren R2 Untereinheit ist eines der Hauptziele für viele Thiosemicarbazone. Die R2 Untereinheit besteht aus einer Bis-Eisen Einheit und einem Tyrosyl Radikal (Y), welche Schlüsselelemente für die katalytische Umsetzeung von Ribonukleotiden zu Deoxyribonukleotiden sind. Dieser Prozess ist fundamental für DNA basierte Lebensformen, weil Zellen durchgehend mit den vier essenziellen Deoxyribonukleotiden versorgt werden müssen um DNA-Synthese und Reparatur zu gewährleisten. RNR sind besonders für sich schnell teilende Zellen wichtig, wie, zum Beispiel, Tumorzellen, viral infizierte Zellen und invasive Bakterien. Alle besagten Zellen haben ähnliche Eigenschaften, nähmlich, hohe Zellteilungsraten, schnelle Ausbreitung im Wirt und eine agressive Krankheitsentwicklung. Hiermit ist es unsere Absicht neue redox aktive Thiosemicarbazone zu entwickeln welche an die selbe Bindungstasche des R2-Proteins binden können wie Triapin, gleichzeitig aber auch in der Lage sind das Y direkt zu reduzieren, was letztendlich zu einer Anhaltung des Zellzyklus in der S-Phase führt. Zusätzlich werden wir Thiosemicarbazid basierte Makrozyklen herstellen, welche FeIII aus dem aktiven Zentrum des R2-Proteins entziehen sollen um dadurch das Y zu quenchen. Die Arbeit wird vom Team von Vladimir B. Arion am Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis von Anatoly Shutalev am Zelinsky Institut für Organische Chemie der russischen Akademie der Wissenschaften durchgeführt.

Eine der wichtigsten Todesursachen durch Krebs ist ein bösartiger Krankheitsverlauf, welcher mit Metastasenbildung einhergeht. In diesem Kontext wird normalerweise nicht erwähnt, dass eine signifikante Anzahl an immungeschwächten Krebspatienten an Infektionen stirbt. Obwohl Krebspatienten sehr anfällig auf Infektionen während einer Chemotherapie sind, ist eine präventive Behandlung mit Antibiotika aufgrund von zusätzlichen Nebenwirkungen schwierig umzusetzen. Dennoch zeigen neueste klinische Ergebnisse einen erheblichen Nutzen antibiotischer Vorbeugungsmassnahmen, im Vergleich zu den Risiken die damit einhergehen. Die gleichzeitige Unterdrückung von pathogenen Mikroorganismen während einer Chemotherapie könnte nicht nur das Tumorwachstum reduzieren, sondern auch zu einem Infektionsschutz führen. Deshalb ist es von großer Wichtigkeit neue Wirkstoffe mit antibakterieller und antikarzinogener Wirkung in einer vergleichbaren Konzentrationsspanne zu entwickeln. Diese bedeutsame Aufgabe, welche einerseits den bösartigen Krankheitsverlauf und zum anderen Infektionen vermindern würde, ist das Hauptziel des aktuellen Forschungsvorhabens. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass Thiosemicarbazone und deren Metallkomplexe geeignete Verbindungen sind, welche auf ihre gleichzeitige antibakterielle/antivirale und antikarzinogene Wirkung untersucht werden können. Zusätzlich werden derzeit mehrere Thiosemicarbazone gegen unterschiedliche Krebsarten in klinischer Phase I/II getestet, wie zum Beispiel, 3-Amino-2-pyridincarboxaldehyd-thiosemicarbazon (Triapin), Di-2-pyridylketon 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazon (DpC) und (E)-N-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-yliden)-4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-carbothiohydrazid (COTI-2). Ribonukleotidreduktase (RNR) und im Besonderen deren R2 Untereinheit ist eines der Hauptziele für viele Thiosemicarbazone. Die R2 Untereinheit besteht aus einer Bis-Eisen Einheit und einem Tyrosyl Radikal (Y), welche Schlüsselelemente für die katalytische Umsetzeung von Ribonukleotiden zu Deoxyribonukleotiden sind. Dieser Prozess ist fundamental für DNA basierte Lebensformen, weil Zellen durchgehend mit den vier essenziellen Deoxyribonukleotiden versorgt werden müssen um DNA-Synthese und Reparatur zu gewährleisten. RNR sind besonders für sich schnell teilende Zellen wichtig, wie, zum Beispiel, Tumorzellen, viral infizierte Zellen und invasive Bakterien. Alle besagten Zellen haben ähnliche Eigenschaften, nähmlich, hohe Zellteilungsraten, schnelle Ausbreitung im Wirt und eine agressive Krankheitsentwicklung. Hiermit ist es unsere Absicht neue redox aktive Thiosemicarbazone zu entwickeln welche an die selbe Bindungstasche des R2-Proteins binden können wie Triapin, gleichzeitig aber auch in der Lage sind das Y direkt zu reduzieren, was letztendlich zu einer Anhaltung des Zellzyklus in der S-Phase führt. Die Arbeit wurde vom Team von Vladimir B. Arion am Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis von Anatoly Shutalev am Zelinsky Institut für Organische Chemie der russischen Akademie der Wissenschaften durchgeführt.