Polymorphe Kokirstalle: Experiment und Theorie

Pharmazeutische Kokristalle sind Molekülverbindungen bestehend aus zwei oder mehreren Substanzen mit mindestens einem Arzneistoff. Da mit der Bildung von Kokristallen wichtige Eigenschaften gesteuert werden können, ohne den therapeutischen Nutzen eines Arzneimittels zu beeinträchtigen, ist deren Forschung in der Arzneimittelherstellung nicht nur von akademischem, sondern auch industriellem Interesse. Unter anderem können Löslichkeit, Stabilität, Verarbeitbarkeit und letztlich die Arzneimittelaufnahme im menschlichen Körper durch Kokristallbildung modifiziert bzw. verbessert werden. Bis dato kommen unterschiedlichste experimentelle Ansätze zur Auffindung und Herstellung von Kokristallen zum Einsatz, die meist jedoch auf trial and error beruhen. Das Ziel der meisten Untersuchungen ist es, Kokristalle eines Stoffes zu finden, wobei kaum Augenmerkt auf die unterschiedlichen Organisationsmöglichkeiten der Bausteine und die mögliche Existenz von polymorphen Formen (gleiche chemische Zusammensetzung mit unterschiedlicher räumlicher Anordnung der Moleküle), gerichtet wird. Polymorphe Formen können jedoch kritisch hinsichtlich der Eigenschaften und Wirksamkeit eines Arzneiprodukts sein. Trotz intensiver Anstrengungen auf dem Gebiert der Festkörperchemie sind weder Existenz noch Eigenschaften von Kokristallen und deren polymorphen Formen vorhersagbar. Hauptziel dieses Forschungsprojektes ist es das Phänomen der Kokristallbildung, Kokristallpolymorphie und Stabilität dieser Molekülverbindungen vorhersagbarer zu machen. Als Modellsysteme wurden je acht Arzneistoffe und Koformer mit unterschiedlichsten molekularen und strukturellen Eigenschaften ausgewählt um deren Tendenz zur Kokristallbildung mit innovativen experimentellen und theoretischen Ansätzen zu untersuchen. Basierend auf den Ergebnissen sollen Richtlinien zur gezielten Auffindung von Kokristallen und deren polymorphen Formen erstellt werden. Alle Festformen werden mit modernen analytischen Methoden charakterisiert, mit dem Ziel eine Korrelation zwischen molekularen und strukturellen Eigenschaften einerseits und pharmazeutischer Anwendbarkeit andererseits (Stabilität, Löslichkeit, Wassersorption und Kompressibilität) herzustellen. Das Forschungsvorhaben vereint das Fachwissen und die Infrastruktur der Forschungsgruppe Präformulierung und Polymorphie in Innsbruck (PI Braun) mit jenem der Gruppe Arzneiformen- Technologie in Breslau (PI Nartowski). Die Kollaboration der beiden Standorte ermöglicht alle Aspekte der praktisch relevanten Gruppe Kokristalle, beginnend von der Bildung, d. h. Aggregation in Lösung, bis hin zur Bestimmung pharmazeutisch relevanter Eigenschaften aufzuklären. Das erarbeitete Wissen über Kokristalle ist direkt auf andere wichtige Materialen, wie Agrochemikalien, Feinchemikalien, Farbstoffe, Kosmetika, Sprengstoffen, etc., übertragbar.

Pharmazeutische Kokristalle sind innovative Molekülverbindungen, die aus zwei oder mehr Substanzen bestehen, von denen mindestens eine ein Arzneistoff ist. Durch die Bildung solcher Kokristalle lassen sich wichtige Eigenschaften eines Arzneistoffes steuern, ohne dessen therapeutische Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Eigenschaften umfassen unter anderem Löslichkeit, Stabilität, Verarbeitbarkeit und die Aufnahme des Medikaments im menschlichen Körper. Aus diesem Grund ist die Forschung an Kokristallen sowohl für die akademische als auch die industrielle Arzneimittelherstellung von großer Bedeutung. Bisher wurden verschiedene experimentelle Ansätze zur Auffindung und Herstellung von Kokristallen verwendet, die meist auf "Trial and Error" basieren. Das Hauptziel vieler Untersuchungen war es, Kokristalle eines bestimmten Stoffes zu finden, wobei wenig Augenmerk auf die verschiedenen Organisationsmöglichkeiten der Bausteine und die mögliche Existenz von polymorphen Formen (gleiche chemische Zusammensetzung, aber unterschiedliche räumliche Anordnung der Moleküle) oder Solvaten (zusätzlich Lösungsmittel enthaltend) gelegt wurde. Diese unterschiedlichen Feststoffformen können jedoch entscheidend für die Eigenschaften und Wirksamkeit eines Arzneimittels sein. Trotz intensiver Bemühungen auf dem Gebiet der Festkörperchemie sind weder die Existenz noch die Eigenschaften von Kokristallen und deren polymorphen Formen eindeutig vorhersehbar. Das Hauptziel dieses Forschungsprojektes war es, die Vorhersagbarkeit der Kokristallbildung, Kokristallpolymorphie und Stabilität dieser Mehrkomponentenverbindungen zu verbessern. Dazu wurden vier Arzneistoffe (Dapson, Sulfanilamid, Sulfaguanidin, Griseofulvin) und Koformer mit unterschiedlichen molekularen und strukturellen Eigenschaften als Modellsysteme ausgewählt. Ihre Tendenz zur Kokristallbildung wurde mittels klassischer experimenteller sowie innovativer experimenteller und theoretischer Ansätze untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass schnelle und einfach zugängliche virtuelle Pre-Screening-Tools nicht immer aussagekräftig sind. Im Gegensatz dazu lieferten zeit- und ressourcenintensivere Methoden wie die Kristallstrukturvorhersage sehr gute Ergebnisse. Durch eine Kombination dieser Pre-Screening-Tools kann die Anzahl der durchzuführenden Versuche reduziert werden. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Kokristalle ebenso häufig verschiedene Feststoffformen bilden wie Einkomponentensysteme. Dies eröffnet wiederum neue Wege zur Optimierung der physikochemischen Eigenschaften von Arzneistoffen. Um erfolgreich neue Kokristallformen zu finden, haben unsere Arbeiten an Modellarzneistoffen gezeigt, dass die Methoden an das jeweilige System angepasst werden müssen. Dabei haben sich einfache Rührversuche sowie die Schmelzextrusion als hervorragend für das phasenreine Upscaling von Kokristallen herausgestellt. Darüber hinaus trug dieses Projekt dazu bei, Methoden zur Messung von Stabilitätsunterschieden zwischen Kokristallpolymorphen, verschiedenen Kokristallstöchiometrien und einkomponentigen Festformen zu entwickeln und zu verbessern. Solche Informationen sind notwendig, um die Kokristallbildung zu verstehen und insbesondere die computergestützten Vorhersagewerkzeuge für Kokristalle zu optimieren. Das erarbeitete Wissen über pharmazeutische Kokristalle lässt sich direkt auf andere wichtige Materialien wie Agrochemikalien, Feinchemikalien, Farbstoffe, Kosmetika und Sprengstoffe übertragen, was die Bedeutung dieser Forschung zusätzlich unterstreicht.