Reprogrammierungsbasierte Strategie für "drug repositioning"

Ziel des Forschungsprojekts ist die Identifizierung von Medikamenten zur Behandlung einer seltenen neurologischen Erkrankung, das Leigh-Syndrom (bezeichnet als MILS). Dies ist eine derzeit nicht behandelbare Hirnerkrankung, die in 1 von 100.000 Geburten auftritt und durch Defekte der mitochondrialen DNA der Zelle verursacht wird. Mitochondrien sind lebenswichtige Organellen, die der Zelle Energie liefern und ihr eigenes Genom enthalten. MILS wird typischerweise durch mitochondriale DNA-Mutationen eines Gens namens MT- ATP6 verursacht, das für eine Proteinuntereinheit kodiert, die notwendig ist, um ATP zu erzeugen. ATP liefert zelluläre Energie, um viele biologische Prozesse wie Wachstum und Proliferation, Muskelkontraktion, Übertragung von Nervenreizen usw. anzutreiben. Die Wirkstoffforschung für MILS ist eine besondere Herausforderung. Angesichts des begrenzten Zugangs zu neuralen Gewebe der Patienten und der Schwierigkeit, mtDNA gezielt zu manipulieren, fehlen uns bisher die Zell- und Tiermodelle, die für die Entwicklung von Behandlungen benötigt werden. Jüngste Fortschritte in der Stammzellbiologie ermöglichen die zelluläre Reprogrammierung somatischer Zellen in praktisch jeden anderen Zelltyp. Innerhalb eines europaweiten Konsortiums werden wir modernste zelluläre Reprogrammierungstechnologien einsetzen, um Hautzellen von MILS-Patienten in neurale Zellen umzuwandeln und so molekulare Interventionsstrategien zu identifizieren. Wir haben bereits eine kleine Bibliothek von 150 Verbindungen gescreent, die bereits von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurden, und Moleküle mit Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE5i)-Aktivität als potenzielles Medikament zur Behandlung von MILS identifiziert. Jetzt erweitern wir diesen Ansatz unter Verwendung der größten verfügbaren Bibliothek von chemischen Verbindungen (ca. 8.000). Wir werden top hit Verbindungen validieren, indem wir ein gezieltes mitochondriales Profiling anwenden. Darüber hinaus werden wir eine genomweite Analyse auf allen Ebenen der zellulären Funktionalität (multi- omics-Analyse) unter Verwendung von durch Reprogrammierung abgeleiteten neuralen Modellen (neurale Vorläufer, Neuronen und Gehirnorganoide) mit verschiedenen MT-ATP6- Mutationen durchführen. Auf diese Weise wird unser Konsortium mögliche neue Medikamente identifizieren, die für eine Neupositionierung als Intervention bei MILS geeignet sind, und die Grundlage für eine multinationale klinische Studie und einen konkreten Weg zur Heilung von MILS legen. Darüber hinaus wird dieses Projekt maßgeblich dazu beitragen, eine paradigmatische Arbeitspipeline für die reprogrammierungsgesteuerte Wirkstoffforschung auch für andere seltene (neurologische) Erkrankungen zu etablieren. Neben den Koordinatoren Alessandro Prigione (Universität Düsseldorf, Deutschland) und Frank Edenhofer (Universität Innsbruck, Österreich) sind sechs weitere europäische Forscher aus den Niederlanden, Polen, Italien, Finnland und Luxemburg an diesem Forschungsprojekt beteiligt.

Gerne - hier ist die übersetzte und stilistisch überarbeitete Version auf Deutsch (wissenschaftlicher Stil): --- Unsere Arbeitsgruppe engagiert sich fortlaufend in vielfältigen Aktivitäten zur Vermittlung wissenschaftlicher Ergebnisse an die breite Öffentlichkeit. Wir nehmen regelmäßig an Veranstaltungen wie Tagen der offenen Tür und Langen Nächten der Wissenschaft teil, nehmen Vortragseinladungen bei öffentlichen Institutionen ein und veröffentlichen unsere Forschungsergebnisse sowohl in öffentlichen Medien als auch über Pressemitteilungen, Medienberichte und Interviews.