Strukturelle Basis der Biosynthese von Psilocybin

Dieses internationale naturwissenschaftliche Kooperationsprojekt zwischen der Friedrich-Schiller- Universität Jena und der Medizinischen Universität in Innsbruck untersucht die Geheimnisse der Magischen Pilze. Das stark bewusstseinsverändernde Psilocybin ist einer der bekanntesten Naturstoffe und der Hauptmetabolit von Pilzen der Gattung Psilocybe, der sogenannten magischen Pilze, die als Rauschdroge konsumiert werden. Psilocybin ist jedoch besonders vom medizinischen Standpunkt interessant, da es in klinischen Studien als wirksames Antidepressivum erkannt wurde und es erwiesene pharmazeutische Wirkung bei der Behandlung existenzieller Angstzustände wie zum Beispiel bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium und gegen therapieresistente Depressionen besitzt. Trotz ihrer einzigartigen Eigenschaften und ihrer möglichen Verwendung in der Naturstoffsynthese sind die molekularen Strukturen der Enzyme, die an der natürlichen Herstellung von Psilocybin im Pilz beteiligt sind, nicht bekannt. Zwei dieser Enzyme, PsiD und PsiK, haben völlig neue, gänzlich unbekannte dreidimensionale Strukturen, die die Aufklärung des Funktionsmechanismus der schrittweisen natürlichen Biosynthese von Psilocybin aus seinen Bausteinen begründet. Die verbleibenden drei Enzyme zeigen wesentliche Unterschiede zu bekannten Enzymen in Pflanzen und Tieren, kommen aber in der Psilocybin-Biosynthese nur in stark veränderter, noch unbekannter Form vor. Abweichungen in zahlreichen exponierten Regionen und in den Bindungsstellen der Psilocybin-Bausteine helfen zu verstehen, wie Pilze dieses potente Halluzinogen aus seinen molekularen Bausteinen zusammensetzen. Wir untersuchen die molekularen Strukturen mittels Röntgenstrukturanalyse, bei der ein fein fokussierter Röntgenstrahl auf einen kleinen Kristall des Enzyms gerichtet wird. Sobald die dreidimensionale Struktur der Moleküle erfolgreich entschlüsselt ist, können wichtige Fragen zu den funktionalen Details jedes Syntheseschritts beantwortet werden. Neben der Organisation der dreidimensionalen Gesamtstruktur der Enzyme beantwortet die molekulare Architektur auch wie die verschiedenen molekularen Bausteine transportiert und zu fertigem Psilocybin zusammengefügt werden. Diese Aspekte sind für die gezielte Veränderung der Enzyme relevant, um sie für die effiziente Biosynthese von modifiziertem Psilocybin und verwandten Naturstoffen einzusetzen. Mit der Verwendung von Psilocybin als vielversprechendes Heilmittel gegen schwere therapieresistente Depressionen und angesichts der Tatsache, dass kaum strukturelle Details des schrittweisen Aufbaus von Psilocybin aus seinen molekularen Bausteinen bekannt sind, werden die Ergebnisse unserer Untersuchungen sowohl für Forscher in der Naturstoffchemie als auch für biomedizinische Wissenschaftler von großem Interesse sein.

Durchbruch bei der Erforschung "magischer" Pilze: die Schlüsselschritt der Psilocybin-Biosynthese. Psychotrope Rauschpilze ("Magic Mushrooms") bilden das Halluzinogen Psilocybin. In Mitteleuropa ist vor allem der unscheinbare Spitzkegelige Kahlkopf (Psilocybe semilanceata) heimisch, der auf überdüngten Wiesen und an Waldrändern wächst. Obwohl Psilocybin als LSD-verwandter Wirkstoff dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt, deuten Studien auf ein - nicht risikofreies - therapeutisches Potenzial hin, etwa bei therapieresistenten Depressionen. Die Wirkung beruht auf der Aktivierung spezifischer Serotonin-(5-HT-)Rezeptoren durch Tryptamin-Verbindungen wie Psilocybin. Ein internationales, vom Osterreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördertes Forschungsprojekt hat die genetischen Grundlagen und die Abfolge der biosynthetischen Reaktionsschritte in diesen Pilzen aufgeklärt. Wissehschaftler am Institut für Genetische Epidemiologie konnten darüber hinaus erstmals den Mechanismus des entscheidenden letzten Syntheseschritts im Detail beschreiben: Die Methyltransferase PsiM des Kubanischen Kahlkopfs (Psilocybe cubensis) überträgt nacheinander Methylgruppen auf das vom Pilz gebildete Substrat Norbaeocystin - zunächst zu Baeocystin und in einem zweiten Schritt zum Endprodukt Psilocybin. Im Verdauungstrakt wird Psilocybin anschließend durch eine Phosphatase zu der psychoaktiven Wirksubstanz Psilocin dephosphoryliert. Mithilfe hochauflösender Röntgenstrukturanalysen zahlreicher Enzym-Substrat-Komplexe konnten Psilocybin und seine Vorstufen erstmals in biologisch relevanten Enzymkomplexen gebunden beobachtet und der Reaktionsmechanismus auf atomarer Ebene nachvollzogen werden. Dabei wurden kritische molekulare Andockpunkte identifiziert, die die Substratspezifität bestimmen und als Leitlinien für die gezielte Biosynthese neuartiger, substituierter Tryptamine dienen können. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht. Hinweis: Psilocybin ist ein im Rahmend des Suchtmittelgesetz regulierter Stoff. Die hier beschriebenen Erkenntnisse dienen dem wissenschaftlichen Verständnis und stellen keine Aufforderung zu Herstellung, Besitz oder Anwendung dar.