Metallkomplexe mit dualer anti-entzündlicher Aktivität

Krankheiten, die mit chronischen Entzündungen einhergehen, sind auch heute noch ein bedeutendes medizinisches Problem. Die Ausarbeitung wirksamerer, nebenwirkungsärmerer Strategien zur Behandlung dieser Krankheiten ist eine der großen Herausforderungen der heutigen Medizin. Gleichzeitiges Targeting von NF-B, des wichtigsten entzündlichen Transkriptionsfaktors und von Peroxisom-Proliferator- aktivierten Rezeptoren (PPARs) könnte ein verbesserter Ansatz zur Unterdrückung von Entzündungen sein. Dieses Projekt zielt auf die Identifizierung neuer wirksamer entzündungshemmender Substanzen, welche ihre Basis in ausgewählten Pflanzeninhaltsstoffen haben. Der Fokus liegt auf prenylierten Phenolverbindungen, die hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, aus den Heilpflanzen Paulownia tomentosa und Morus alba gewonnen werden. Diese Substanzen werden durch verschiedene chromatographische Techniken isoliert und anschließend durch analytische Methoden, insbesondere Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektrometrie, identifiziert. Prenylierte Phenolverbindungen werden dann zur Erhöhung ihrer biologischen Aktivität durch Koordinationsreaktionen mit Metallionen (Cu(II), Au(I/III) und (Zn(II)) modifiziert. Diese neu synthetisierten Metallkomplexe werden durch eine Reihe geeigneter Strukturalysetechniken charakterisiert und auf ihre biologische Aktivität in In-vitro- und In-vivo Assays getestet. Für diese In-vitro Tests werden humane Zelllinien eingesetzt, deren gentechnische Modifizierungen es gestatten, die Aktivierung/Inhibierung der NF-B- und PPAR-Signalwege durch Testsubstanzen zu erkennen. Metallkomplexe, welche in diesen Tests am besten abschneiden, werden danach auf ihr Potenzial, auch in primären Endothelzellen die zelluläre Entzündungsreaktion zu unterdrücken, getestet. Nach Bestätigung ihres entzündungshemmenden Potenzials werden ausgewählte Komplexe nun auch auf ihr seneszenzhemmendes Potenzial hin analysiert. Dabei wird ihre Eignung zur Verhinderung der Induktion von zellulärer Seneszenz während einer chronisch entzündlichen Stimulation von Endothelzellen analysiert. Zusätzlich werden diese Verbindungen auf ihre Fähigkeit getestet, Endothelzellen, welche sich bereits im Zustand der Seneszenz befinden, gezielt zu eliminieren (Eignung als Senolytikum). Zuletzt werden ausgewählte Substanzen auch noch in vivo, in präklinischen Entzündungsmodellen auf ihre entzündungshemmende Aktivität getestet. Dieses Kooperationsprojekt wird durchgeführt in enger Zusammenarbeit der österreichischen Partner an der Medizinischen Universität Wien, mit den tschechischen Partnern am Regionalzentrum für fortschrittliche Technologien und Materialien in Olomouc und an der Fakultät für Pharmazie der Masaryk Universität in Brünn. Die Neuheit des Projekts liegt in der gezielten Identifizierung und strukturellen Verbesserung neuartiger Substanzen mit potenter dualer entzündungshemmender Wirkung, die zu einer Klasse von Pflanzenverbindungen gehören, die allgemein gut verträglich und biologisch aktiv und daher für therapeutische Zwecke bei der Bekämpfung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen geeignet erscheinen.

In diesem Projekt wurden akute und chronische Inflammationsprozesse bei Blutgefäßzellen untersucht (konkret: bei Endothelzellen, die die Blutgefäße innen auskleiden). Diese Zellen sind bei verschiedenen inflammatorischen Prozessen von großer Bedeutung, da sie die Abwehrzellen binden, die dann ins Gewebe auswandern. Bei akuten Entzündungen trägt das zur Immunabwehr bei und ist ein physiologischer Prozess. Bei chronischen Entzündungen kann es aber einen Beitrag zur Entstehung verschiedener Krankheiten leisten - vor allem bei der Atherosklerose, die de facto eine chronische Entzündung von Arterien darstellt. Wir konnten zeigen, dass endotheliale inflammatorische Aktivierung die Atherosklerose beschleunigt, und dass es auch bei normalen Cholesterin-Spiegeln zu einer Änderung des genetischen Programms kommt. Dabei wird auch der Rezeptor des SARS-CoV2 Virus verstärkt gebildet, was erklären könnte, warum Patienten mit chronischen Entzündungszuständen schwerwiegender an COVID19 erkranken. Die inflammatorischen Prozesse verringern auch die Viabilität der Zellen und erhöhen dysfunktionale Störungen, die dann z.B. zu kardiovaskulären Komplikationen führen können. Des Weiteren konnten wir zeigen, das sich kurz- und langfristige inflammatorische Aktivierung von Endothelzellen hinsichtlich der Genexpression unterscheiden und dass die beobachteten Veränderungen ähnlich zu jenen sind, die bei zellulärer Seneszenz auftreten. Es kommt nicht nur zur Induktion von Genen der Immunabwehr und Entzündung, sondern auch von Genen, die die Identität der Zellen verändern. Im Zuge dessen konnten wir auch eine reduzierte Wundheilungskapazität bei chronischen Entzündungszuständen und bei zellulärer Seneszenz beobachten. In Kooperation mit unseren tschechischen Projektpartnern konnten wir die biologische Effekte verschiedener Metall-Konjugate natürlicher Substanzen studieren und anti-inflammatorische Wirkungen beschreiben, die über zwei wichtige Signalwege der Zellen erklärbar waren.