Metallkomplexe mit dualer anti-entzündlicher Aktivität

Krankheiten, die mit chronischen Entzündungen einhergehen, sind auch heute noch ein bedeutendes medizinisches Problem. Die Ausarbeitung wirksamerer, nebenwirkungsärmerer Strategien zur Behandlung dieser Krankheiten ist eine der großen Herausforderungen der heutigen Medizin. Gleichzeitiges Targeting von NF-B, des wichtigsten entzündlichen Transkriptionsfaktors und von Peroxisom-Proliferator- aktivierten Rezeptoren (PPARs) könnte ein verbesserter Ansatz zur Unterdrückung von Entzündungen sein. Dieses Projekt zielt auf die Identifizierung neuer wirksamer entzündungshemmender Substanzen, welche ihre Basis in ausgewählten Pflanzeninhaltsstoffen haben. Der Fokus liegt auf prenylierten Phenolverbindungen, die hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, aus den Heilpflanzen Paulownia tomentosa und Morus alba gewonnen werden. Diese Substanzen werden durch verschiedene chromatographische Techniken isoliert und anschließend durch analytische Methoden, insbesondere Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektrometrie, identifiziert. Prenylierte Phenolverbindungen werden dann zur Erhöhung ihrer biologischen Aktivität durch Koordinationsreaktionen mit Metallionen (Cu(II), Au(I/III) und (Zn(II)) modifiziert. Diese neu synthetisierten Metallkomplexe werden durch eine Reihe geeigneter Strukturalysetechniken charakterisiert und auf ihre biologische Aktivität in In-vitro- und In-vivo Assays getestet. Für diese In-vitro Tests werden humane Zelllinien eingesetzt, deren gentechnische Modifizierungen es gestatten, die Aktivierung/Inhibierung der NF-B- und PPAR-Signalwege durch Testsubstanzen zu erkennen. Metallkomplexe, welche in diesen Tests am besten abschneiden, werden danach auf ihr Potenzial, auch in primären Endothelzellen die zelluläre Entzündungsreaktion zu unterdrücken, getestet. Nach Bestätigung ihres entzündungshemmenden Potenzials werden ausgewählte Komplexe nun auch auf ihr seneszenzhemmendes Potenzial hin analysiert. Dabei wird ihre Eignung zur Verhinderung der Induktion von zellulärer Seneszenz während einer chronisch entzündlichen Stimulation von Endothelzellen analysiert. Zusätzlich werden diese Verbindungen auf ihre Fähigkeit getestet, Endothelzellen, welche sich bereits im Zustand der Seneszenz befinden, gezielt zu eliminieren (Eignung als Senolytikum). Zuletzt werden ausgewählte Substanzen auch noch in vivo, in präklinischen Entzündungsmodellen auf ihre entzündungshemmende Aktivität getestet. Dieses Kooperationsprojekt wird durchgeführt in enger Zusammenarbeit der österreichischen Partner an der Medizinischen Universität Wien, mit den tschechischen Partnern am Regionalzentrum für fortschrittliche Technologien und Materialien in Olomouc und an der Fakultät für Pharmazie der Masaryk Universität in Brünn. Die Neuheit des Projekts liegt in der gezielten Identifizierung und strukturellen Verbesserung neuartiger Substanzen mit potenter dualer entzündungshemmender Wirkung, die zu einer Klasse von Pflanzenverbindungen gehören, die allgemein gut verträglich und biologisch aktiv und daher für therapeutische Zwecke bei der Bekämpfung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen geeignet erscheinen.