Neue Glycomimetika für Alterserkrankungen

Das Enzym OGlcNAcase hydrolysiert sauerstoffgebundes N-Acetyl--D-glucosamin von Serin oder Threonin in Glycoproteinen wodurch die anschließende Phosphorylierung dieser Positionen ermöglicht wird. Zu viele Phosphat-Gruppen Hyperphosphorylierung sind jedoch eines der untrüglichen Symptome für Alzheimer auf molekularer Ebene. Daraus folgt, dass potente Inhibitoren von O-GlcNAcase gegen derartige pathologische Hyperphosphorylierung schützen und dadurch die Erkrankung bremsen können. Eine notwendige Voraussetzung für die pharmazeutische Anwendbarkeit derartiger Enzymhemmer ist ihre extrem hohe Selektivität für das betrachtete Enzym und praktisch kein Effekt auf alle anderen lebensnotwendigen Hexosaminidasen. Wir finden sehr gute Anhaltspunkte, dass Cyclohexan-verwandte Zuckeranaloga derart starke und selektive Wirkstoffe sind. Das Projekt beinhaltet die Herstellung und Testung einer beträchtlichen Anzahl dieser Inhibitoren mit Schwerpunkten auf ihrer Durchgängigkeit durch die Blut-Hirn-Schranke sowie therapeutisch wünschenswerte Mehrfachpräsentation auf neuartigen Glycopeptiden.

Wichtigstes Ziel des Projektes war die Herstellung und biologische Testung eines neuartigen Typs von biologisch aktiven Stoffen, die auf die Verhinderung eines speziellen molekularen Schrittes in der Entstehung von altersbezogenen Erkrankungen, insbesonders Alzheimers abzielen. Diese Stoffe sind in ihrer chemischen Struktur verwandt mit einem bestimmten Zucker, N-Acetyl-D-glucosamin, der in der Natur häufig auch gebunden an Eiweißstoffe/Proteine gefunden wird. Verstärkte enzymatische Abspaltung dieses Zuckermoleküls vom Protein (wie sie bei bestimmten Erkrankungen auftritt) erzeugt viele freie Stellen, an denen nun ein anderes Enzym zu viele Moleküle Phosphorsäure anbringen kann. Dies führt dazu, daß das betroffene Protein unlöslich in Wasser wird und sich im Bereich von Nervenzellen im Gehirn anlagert. Dieser Prozess erzeugt die sogenannten Plaques im Gehirn von Patienten und wird als Schlüsselschritt für die Entstehung von Alzheimers betrachtet. Demnach schützt das Verhindern dieser erwähnten sogenannten "Überphosphorylierung" das betroffene Protein vor Unlöslichkeit und damit davor, giftig für die Nervenzellen zu sein. Somit könnten die Symptome und die Entststehung von Alterserkrankungen wie Alzheimers zumindest verzögert und reduziert werden. Das bedeutet aber auch, daß das Verhindern der Abspaltung der Zuckermoleküle vom Protein einen Schutz vor der Überphosphorylierung und dem Entstehen der giftigen Plaques darstellt. Die im Verlauf des Projektes hergestellten Substanzen sind ein neuartiger Typ derartiger Stoffe und besonders effektiv beim Verhindern der Abspaltung des N-Acetyl-D-glucsamins vom Protein. Dabei sind sie völlig ungiftig und behindern auch nicht die Wirksamkeit und Arbeit anderer lebenswichtiger Enzyme. Das Projekt hat überaus interessante Informationen für die Steigerung der Aktivität dieser Stoffe sowie für deren kostengünstige Herstellung geliefert. Dies erlaubt wichtige medizinische Untersuchungen mit dem klaren Ziel, Leit-Substanzen für das Management und die Kontrolle von Krankheiten wie Alzheimers zu finden.