Auslöser der allergischen Sensibilisierung gegen Birkenpolle

Die allergische Sensibilisierung ist der Prozess bei dem eine Allergie entsteht, und stellt den Grundstein für das anschließende Auftreten von Symptomen dar, wie z.B. Heuschnupfen, welche während der Pollensaison (März-Mai) durch Birkenpollen verursacht werden. Im Falle der Birkenpollen-Allergie, spielen jene Pollenproteine, auch Allergene genannt, die für die Symptome hauptverantwortlich sind, beim Sensibilisierungsprozess tatsächlich nur eine Nebenrolle. Deshalb ist davon auszugehen, dass andere Pollenbestandteile, welche bisher unzureichend analysiert und charakterisiert wurden, beim Sensibilisierungsprozess maßgeblich beteiligt sind. Das primäre Ziel dieses Projekts ist es, die komplexe Zusammensetzung von Birkenpollen zu durchleuchten, um den Mechanismus der allergischen Sensibilisierung besser verstehen zu können. Dazu wollen wir die komplexe Identität der Birkenpollen aufbrechen und in dessen Bestandteile zerlegen, welche anschließend mit molekularbiologischen Methoden genau charakterisiert werden. In weiterer Folge werden die Bestandteile hinsichtlich ihrer immun-stimulierenden Eigenschaften untersucht, wie etwa in Zellen des angeborenen Immunsystems. Das inkludiert jene Zellen, die bei der Entstehung einer Allergie eine außerordentliche Rolle spielen, wie Epithelzellen und dendritische Zellen. In Mausmodellen, werden die Pollenbestandteile weiter analysiert hinsichtlich ihrer Eigenschaften eine allergische Sensibilisierung auszulösen. Wir verwenden sowohl Human- als auch Maus-basierte Zell-Modelsysteme und können daher die Einflüsse der Pollenbestandteile auf den zellulären Mechanismus, dem die allergische Sensibilisierung unterliegt, besser verstehen. Die Identifizierung jener Bestandteile, die hierfür eine große Rolle spielen, wird den Grundstein legen für die Entwicklung wissenschaftlich-basierter prophylaktischer und therapeutischer Ansätze, welche in Zukunft allergische Reaktionen auf Birkenpollen unterbinden können.

Pollenallergie ist die häufigste chronische Erkrankung weltweit und betrifft schätzungsweise 4 Milliarden Menschen mit Symptomen wie saisonaler Rhinitis, Konjunktivitis und in schweren Fällen Asthma. Trotz dieser enormen Krankheitslast sind die genauen immunologischen Mechanismen, die der allergischen Sensibilisierung zugrunde liegen, insbesondere die frühen Ereignisse, die eine pathologische Immunantwort auslösen, noch unzureichend verstanden. Dieses Projekt hatte zum Ziel, diese grundlegende Wissenslücke mithilfe gezielt entwickelter Mausmodelle zur intranasalen Pollenexposition zu schließen. Wir etablierten adjuvanzfreie intranasale Sensibilisierungsprotokolle unter Verwendung wässriger Extrakte aus Birken- (Betula pendula) und Beifußblättriger Ambrosie-Pollen (Ambrosia artemisiifolia; BPE bzw. RPE), zwei der klinisch bedeutsamsten Aeroallergene in Europa. Durch den Verzicht auf externe Adjuvanzien ahmen unsere Modelle die natürliche Pollenexposition des Menschen eng nach. Mithilfe von IL-4-Reportermäusen (4Get) und IL-4-Knockout-Mäusen verfolgten wir systematisch die Abfolge immunologischer Ereignisse in Lunge, Lymphknoten und Blut über mehrere Zeitpunkte und experimentelle Bedingungen hinweg. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Th2-polarisierte Immunantwort, das immunologische Kennzeichen allergischer Erkrankungen, bereits ab Tag 4 nach der ersten Pollenexposition in den mediastinalen Lymphknoten und in der bronchoalveolären Lavage nachweisbar ist. Dieser frühen Th2-Antwort folgte ab Tag 6 eine IL-4-abhängige Eosinophilenrekrutierung in die Atemwege. Hinsichtlich der humoralen Immunantwort zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den beiden Extrakten: RPE induzierte allergenspezifische IgG1- und IgE-Antikörper bereits nach 8 intranasalen Instillationen, während BPE 14 Instillationen für den IgG1-Nachweis und ein 6-wöchiges Protokoll für messbare IgE-Spiegel erforderte, ein Hinweis auf grundlegende Unterschiede in der immunstimulatorischen Zusammensetzung beider Pollen. Um zu untersuchen, welche pollenspezifischen Verbindungen die Sensibilisierung antreiben, generierten wir proteindepletierte und Cysteinprotease-inhibierte RPE-Fraktionen. Bemerkenswert ist, dass weder die Entfernung von Proteinen durch Proteinase-K-Verdau noch die Inhibition von Cysteinproteasen die Th2-Polarisierung, die Atemwegseosinophilie oder die Antikörperproduktion signifikant beeinflusste. Dieser unerwartete Befund deutet darauf hin, dass Proteine und Proteasen nicht die primären Auslöser der Th2-Sensibilisierung durch Ragweed-Pollen sind. Gleichzeitig zeigte die Größenausschlusschromatographie von BPE, dass hochmolekulare Fraktionen sowohl im Dendritische-Zelle-T-Zell-Kokultursystem als auch in vivo konsistent die stärkste Th2-Aktivierung induzierten, ein Hinweis darauf, dass nicht-proteinische oder makromolekulare Verbindungen wesentliche immunstimulatorische Komponenten des Birkenpollens darstellen. Insgesamt legen unsere Daten nahe, dass die allergische Sensibilisierung im Lungengewebe eingeleitet wird, noch bevor eine systemische Th2-Prägung erfolgt, und dass angeborene Immunmechanismen - einschließlich Alarmine und ILC2-vermittelte Eosinophilenrekrutierung, eine entscheidende Rolle vor der adaptiven Immunantwort spielen. Diese Ergebnisse eröffnen wichtige Forschungsperspektiven für die frühesten angeborenen Ereignisse bei polleninduzierter Allergie, mit dem langfristigen Ziel, neue Ansatzpunkte für Prävention und Immuntherapie zu identifizieren.