Elektronenwechselwirkung mit modifizierten Nukleobasen

Solide Tumore stellen eine Herausforderung für die Strahlentherapie dar, da diese aufgrund des Mangels von Sauerstoff resistenter gegenüber dieser Therapieform sind. Daher werden sogenannte Radiosensitizer verwendet, die sich in den Tumorzellen anreichern und die Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung erhöhen. Eine Klasse von Radiosensitizern sind chemisch modifizierte Nukleinbasen, die in die DNA während deren Replikation und Reparatur eingebaut werden. Wenn die in der Strahlentherapie eingesetzte ionisierende Strahlung mit biologischer Materie wechselwirkt, werden niederenergetische Elektronen freigesetzt. Wenn sich ein solches Elektron an die modifizierte Nukleinbase anlagert, kann dies zu einem irreversiblen Schaden im Molekül führen. Dieser Prozess wird dissoziative Elektronenanlagerung genannt, die zur Bildung eines reaktiven Radikals führen kann. Dieses Radikal kann DNA nachhaltig schädigen. In diesem Projekt werden wir die Elektronenanlagerung an modifizierte Nukleinbasen und deren mögliche nachfolgende Fragmentierung mittels Experimenten und quantenchemische Rechnungen untersuchen. Experimentell werden wir einen Elektronenstrahl erzeugen und diesen unter wohldefinierten Bedingungen mit modifizierten Nukleinbasen kollidieren lassen. Wenn ein niederenergetisches Elektron von einem Molekül eingefangen wird, bildet es sich ein negativ geladenes Ion. Dieses negative Ion sowie negativ geladene Dissoziationsprodukte können mit einem Massenspektrometer detektiert werden. Mit dieser experimentellen Methode gewinnen wir Kenntnisse über die Effizienz des Elektroneneinfangs und mögliche Fragmentierungswege. Da diese Prozesse sich unterscheiden können, wenn das Molekül isoliert oder solvatisiert ist, werden wir auch die Situation betrachten, wenn die modifizierte Nukleinbase von Wassermolekülen umgeben ist. Die quantenchemischen Berechnungen dienen in diesem Projekt zur Vorhersage von vielversprechenden Modifikationsgruppen, die anschließend synthetisiert und experimentell untersucht werden. Die Berechnungen werden auch zum tieferen Verständnis der experimentell beobachteten Reaktionen dienen. Die Resultate dieses Projektes werden neue Erkenntnisse über elektroneninduzierte Reaktionen in biologisch relevanten Molekülen bringen. Auch der Einfluss der Solvatisierung für die Elektronenanlagerung wird bestimmt. Diese Erkenntnisse werden zu einem rationalen Design von Molekülen führen, die besonders sensitiv gegenüber niederenergetischen Elektronen sind. In der Zukunft werden solche Moleküle dann möglicherweise in Zellstudien, Tierversuchen und klinischen Studien positive Ergebnisse zeigen, die zur nachfolgenden Anwendung in der Strahlentherapie führen.