Die Rolle von Dectin-2 in Immunkomplex-mediierter Entzündung

Die Bildung von Autoantikörper-Immunkomplexen (Aab-IC) ist ein typisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA), dem systemischen Lupus erythematodes oder der entzündlichen Form der Epidermolysis bullosa. IC-mediierte Pathologien stellen eine wesentliche Ursache verschiedener Morbiditäten im Menschen dar. Es ist daher von großer Wichtigkeit neue Wege und Komponenten der IC-induzierten Pathologien zu identifzieren. In vorausgegangenen in vivo Studien konnten wir in Mäusen mit einer Dectin-2 Defizienz, einem Fc Rezeptor -chain assoziierter C-type Lektinrezeptor, einen deutlichen Rückgang in der Aak-mediierten experimentellen Arthritis sowie eine signifikant verminderte Antwort auf IC in Neutrophilen und Markophagen in vitro beobachten. Aufbauend auf den vorläufigen Ergebnissen postulieren wir eine fundamentale Rolle von Dectin-2 (auch bekannt als Clec4n, Clec6) als pro-entzündlichen Typ II FcR bei der Erkennung von Aak/ICs auf myeloiden Zellen. Folgende wissenschaftliche Fragestellungen sollen nun geklärt werden: (1) Wie wirkt sich Dectin-2 auf Immunzellen des angeborenen Immunsystems bei der Aak-vermittelten experimentalen Arthritis aus? (2) Ist Dectin-2 direkt in die in vitro IC-stimulierte Zellantwort von Makrophagen und Neutrophilen involviert? (3) Wird die Erkennung von ICs über Dectin-2 vom Glykosylierungszustand der IgG-ICs beeinflußt? (4) Ist Dectin-2 an anderen IC-mediierten Erkrankungen beteiligt? und (5) Spielt Dectin-2 eine Rolle bei Aak-IC-stimulierten myeloiden Zellen von gesunden Individuen und RA PatientInnen? Zur Beantwortung dieser Fragestellungen werden Dectin-2 defiziente Mäuse in Aak-vermittelten, Fc Rezeptor-abhängige entzündlichen Modellen der RA und Dermatitis sowie in IC-stimulierten Neutrophilen und Makrophagen untersucht. Weiters werden Ig-Glycovarianten in vitro für Bindungsversuche von Dectin-2 und Dectin-2 Varianten oder HoxB8 Zellen in Wiederherstellungexperimenten eingesetzt. Für translationale Aspekte wird die Dectin-2 Expression und deren Beteiligung bei der Aak-IC Erkennung in myeloiden Zellen von RA Patienten untersucht. Das Ziel dieser Studie bezweckt die Identifizierung von Dectin-2 als neuen pro-entzündlichen Mediator von IC-mediierten Pathologien wie der RA, entzündlichen Hauterkrankungen, aber auch Glomerulonephritis. Die Abklärung bestimmter Glykosylierungszustände von Immunglobulinen als potentielle Bindungspartner von Dectin-2 stellt möglicherweise Ig-Glykosylierungen und Dectin-2 als neue therapeutische Strategie bei IC-mediierten Pathologien dar.