Studies on proteases involved in MHC class II processsing and antigen degradation with inhibitors of the peptide vinyl sulfone class

Antigene werden zusammen mit den Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHC II) Molekülen auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert, um von dort die Stimulation von T-Helferzellen auszulösen. Dieses Schlüsselereignis der Klasse II-anhängigen Antigenpräsentation wird zumindest auf zwei Ebenen von proteolytischen Enzymen kontrolliert: (1) bei der Generierung der antigenen Peptide und (2) bei der Ausreifung von Klasse II Komplexen. In letzterem Fall kann der Degradation der invariaten Kette (li), eines Chaperons, das die Dimerbildung, die Zirkulation von MHC II in den Zellen und die Peptidbeladung steuert, eine zentrale Position zugesprochen werden. Cysteinproteasen der Papain-Superfamilie spielen bei der Verdauung der invariaten Kette eine wichtige Rolle und ihre Inhibition führt zu einer Störung der T-Zellantwort. Einige der beteiligten Proteasen, unter ihnen die Cathepsine S und L, sind bereits beschrieben. Die Detektion weiterer, in diesen Prozeß involvierter Enzyme wird im Mittelpunkt des Forschungsaufenthaltes stehen. Dieses Ziel soll mit Hilfe von Peptidvinyisulfonen, vor allem mit Derivaten des gut dokumentierten Proteaseinhibitors LHVS, erreicht werden. Weiters werden Knockout-Mäuse mit definierten Enzymdefekten für Studien über MHC II Ausreifung verwendet werden. Diese Experimente sollen zu einem besseren Verständnis der. Funktionen bereits bekannter Proteasen beitragen. Sowohl die Erkennung dieser Enzyme als auch die genaue Definition ihrer Wirkung für MHC II-abhängige Antigenpräsentation sind als potentielle Grundlagen für eine spezifische Immunintervention von besonderem Interesse.