Aktivierung von Matrix Metalloproteinasen durch Oxidantien

Aneurysma der Aorta abdominalis (AAA) ist eine entzündliche Erkrankung der Arterienwand und zählt, wie die Arteriosklerose, zu den häufigen Herz-Kreislauf Krankheiten in den westlichen Industriestaaten. Degenerative Veränderungen der elastischen Media der Arterien charakterisieren die Pathologie der AAA. Eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von AAA wird den Matrix Metalloproteinasen (MMPs) zugeschrieben, welche vor allem Strukturproteine der Arterienwand schädigen. Es wurde mehrfach gezeigt, dass MMPs in vitro durch Oxidantien aktiviert werden. Diese können MMP Inhibitoren inaktivieren, sie wirken zytotoxisch auf glatte Muskelzellen und schädigen Strukturproteine der Arterienwinde, wie z.B. Kollagen und Elastin. Die spezifischen Mechanismen, welche zu einer Aktivierung der latenten MMPs in vivo führen sind noch nicht bekannt. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es die Rolle von Oxidantien, die von inflammatorischen Zellen in der Arterienwand gebildet werden, bei der Aktivierung von MMPs zu untersuchen. Weiters soll die Wirkung aktivierter MMPs auf Strukturproteine, wie z.B. Elastin, während der Ausbildung von AAA beleuchtet werden. Es soll die Beteiligung von Hypochlorit, generiert durch Myeloperoxidase, von Hydroxylradikalen und von reaktiven Stickstoffverbindungen bei der Aktivierung von MMPs untersucht werden. Da jeder dieser Reaktionswege spezifische Marker während der Proteinoxidation bildet, sollen diese Marker in gesundem und AAA Gewebe mittels Gaschromatografie Massenspektrometrie quantifizieren werden (Isotopenverdünnung). Gleichzeitig sollen Matrixproteine durch die oben beschriebenen Oxidationssyteme in vitro modifizieren. Ein Vergleich der entstandenen Modifikationsmuster - in vitro und in vivo - sollte Hinweise darauf geben welche Reaktionswege bei der Oxidation von Proteinen in der Arterienwand eine Rolle spielen. Weiters sollen die molekularen Mechanismen, die zur Aktivierung von MMPs durch Hypochlorit (Myeloperoxidaseweg), durch Hydroxylradikale und durch reaktive Stickstoffverbindungen führen, untersucht werden.