Immune activation induced by papillomavirus-like particles

Papillomvirus-Partikel (VLPs) sind leere Virusproteinhuellen ohne das potentiell oncogene virale Genom, die infektioesem Virus jedoch sowohl in Morphologie als auch in ihrer Immunogenitaet sehr aehnlich sind und sehr effektiv humorale und zellulaere Immunantworten induzieren. Aufgrund dieser Eigenschaften werden VLPs als Bestandteil von Impfstoffen in diversen Tiermodellen und in Phase I klinischen Studien eingesetzt. Obwohl die Immunogenitaet der VLPs detailliert untersucht wurde, bleiben die Mechanismen, die der Immunaktivierung durch VLPs zugrunde liegen, bisher weitgehend unbekannt. In unserer Studie untersuchten wir die Rolle dendritischer Zellen (DZ) in der Induktion von VLP-spezifischen Immunantworten. Wir konnten zeigen, dass DZ VLPs binden und innerhalb weniger Minuten internalisieren koennen. DZ unterlaufen daraufhin einer phenotypischen Reifung, in dem die Expression von MHC- und costimulierenden Molekuelen induziert wird, und sezernieren proinflammatorische Zytokine (IL-6, TNFalpha). Darueberhinaus sind VLP gepulste DZ in der Lage, primaere, Thl-Immunantworten zu induzieren. Damit konnten wir zeigen, dass DZ eine zentrale Rolle in der Induktion VLP-spezifischer Immunitaet spielen. Basierend auf diesen Ergebnissen, werden wir in Folge untersuchen, wie VLPs nach ihrer Internalisierung fuer die Antigenpraesentation prozessiert werden, und welche Prozessierungwege involviert sind. Wir werden ausserdem die Frage adressieren, ob die Aktivierung DZ durch icosahedrale Virionen ein allgemeines Phenomen darstellt, das durch die Interaktion von "Pattern recognition" Rezeptoren auf der Zelloberflaeche der DZ mit der rigiden, repetitiven Struktur von VLPs, induziert wird, so wie fuer B Zellen vermutet wird. Ausserdem werden die bereits begonnen Untersuchungen zum Adjuvanteffekt der VLPs (Induktion von Immunantworten gegen subdominate Epitope) fortgesetzt. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen werden entscheidend zu einem besseren mechanistischen Verstaendnis der Immunaktivierung durch Virionen fuehren und somit zur Entwicklung verbesserter VILP-Impfstoffe beitragen.