Blockierung der FcepsilonRIalpha/IgE abhängigen Zellaktivierung

Die Allergie ist eine komplexe Erkrankung die auf zellulärer Ebene zum Grossteil durch Mastzellen und basophile Granulozyten vermittelt wird. Der auslösende Mechanismus ist die Quervernetzung von Rezeptor gebundenem Immunglobulin multivalentes Antigen (= Allergen) wie zum Beispiel Birkenpollen. Allergen spezifisches IgE bindet an die alpha-Kette des aus vier Untereinheiten (alpha-beta-gamma-gamma) bestehenden hoch-affinen IgE Rezeptors (Fc-epsilon-RI), Nach Vernetzung von benachbarten, IgE beladenen, Fc- epsilon-RI durch das spezifische Allergen werden Substanzen freigesetzt bereits vorgeformte wie Histamin oder neu synthetisierte wie Sufidoleukotriene - die in weiterer Folge zu Ausbildung der allergischen Symptome führen. Die gezielte Unterbindung der Fc-epsilon-RI-alpha/IgE Interaktion stellt daher einen effizienten und gangbaren Weg dar um allergische Reaktionen zu unterbinden oder zu therapieren. Experimentelle Daten aus unserem Labor und auch aus dem Labor von Prof. M.W. Robertson (The Scripps Institute) haben eine - bis dahin unbekannte - Möglichkeit aufgezeigt die IgE abhängige Zellaktivierung zu blockieren wobei eine kurze Aminosäuresequenz im extrazellulären, membran nahen Teil von Fc-epsilon-RI-alpha eine entscheidende Rolle spielt. Diese Sequenz wird von dem monoklonalen anti-Fc-epsilon-RI-alpha spezifischen Antikörper 5H5F8 (1) als Bindungsstelle (= Epitope) erkannt (2). Obwohl 5H5F8 die Bindung von IgE an Fc- epsilon-RI-alpha nicht blockiert, konnte von uns gezeigt werden, dass gebundener 5H5F8 die IgE ausgelöste Zellaktivierung unterdrückt (3). Das eingereichte Forschungsprojekt hat unter anderem (siehe Forschungsplan) das Ziel den Mechanismus der IgE- abhängigen Aktivierungsblockierung durch 5H5F8 zu entschlüsseln und die allgemeinen biologischen Eigenschaften des 5H5F8 Antikörpers zu erforschen.. Ein weiteres Vorhaben ist die Herstellung eines menschlichen 5H5F8 Homologes der ursprünglich in der Maus hergestellt wurde. Die biologische Bedeutung von 5H5F8, einem Antikörper der in der Lage ist IgE abhängige Zellaktivierung zu verhindern, liegt in der Bekämpfung der Allergie an der geschätzte 20% der Bevölkerung weltweit leiden. (1) Nechansky et al. (1997) Hybridoma 16:441-446 (2) Nechansky et al. (1998) FEBS Letters 441:225-230 (3) Nechansky et a. (2000) J. humunology, submitted