Funktion von Metalloproteinasen in dendritischen Zellen

Dendritische Zellen repräsentieren eine Subpopulation von Leukozyten mit der Fähigkeit primäre Immunantworten zu initiieren. Voraussetzung hierfür scheinen die Fähigkeiten zur Penetration von Basalmembranen und extrazellulärer Matrix, und zur Migration zu T Zell reichen Arealen zu sein. Trotz zahlreicher Studien auf dem Gebiet dendritischer Zellen, sind die zugrundeliegenden Mechanismen der Migration dieser Zellen nur teilweise bekannt. Matrix Metalloproteinasen (MMPs) umfassen eine Familie von zinkhaltigen Endopeptidasen, die sich durch eine breite Substratvarietät, welche alle Komponenten der extrazellulären Matrix umfaßt, auszeichnen. Eine Subgruppe von MMPs, die membrangebundenen MMPs (MMT-MMPs), sind transmembrane Proteine, die bei der Invasion von Tumorzellen eine wichtige Rolle spielen. Dendritische Zellen scheinen in Bezug auf ihre Fähigkeit zur Migration einige funktionelle Charakteristika mit invasiven Tumorzellen zu teilen. Daher liegt die Annahme nahe, dass MT-MMPs auch hier eine wichtige Rolle bei der perizellulären Proteolyse einnehmen, wodurch einerseits dendritische Vorläuferzellen in der Lage sind von den Blutgefäßen in ihre Zielorgane zu gelangen, und andererseits die Migration von dendritischen Zellen von peripheren Organen zu den regionalen Lymphknoten ermöglicht wird. Ziel dieser Studie ist es, die für die Entwicklung und Migration von DC relevanten MT-MMPs zu identifizieren, und ihre funktionelle Bedeutung in Bezug auf dendritische Zellen zu determinieren. Initial ist hierbei geplant die membrangebundene MMP Typ 1 (MT1-MMP) zu untersuchen, da vorläufige Daten darauf hinweisen, dass ein MT1 -MMP abhängiger Subtyp von dendritischen Zellen existiert. Zu diesem Zweck steht ein MT1 - MMP- defizientes Maussystem zur Verfügung, welches es gestattet, die unterschiedlichen Subtypen dendritscher Zellen, deren Migrationsfähigkeit und Interaktionen mit T Zellen, in vivo und in vitro zu untersuchen. Weiters sind in vitro Studien im Humansystem geplant, welche die Anwendbarkeit der aus den murinen Studien gewonnenen Erkenntnisse prüfen sollen. Zusammenfassend soll mit den zur Verfügung stehenden Methoden zur Generierung dendritischer Zellen und dem vorhandenen MMP-defizienten Mausmodell die Rolle von Matrix Metalloproteinasen in der Biologie dendritischer Zellen aufgeklärt werden.