Neues Peptidtoxin als T-Typ Kalziumkanal-Blocker

Spannungsaktivierte Kalziumkanäle sind Poren in der Membran elektrisch erregbarer Zellen, die durch Depolarisation geöffnet werden und somit den Einstrom von Kalzium in die Zelle ermöglichen. In der Zelle spielen Kalziumionen eine tragende Rolle bei der Regulation essentieller physiologischer Prozesse. Die Familie der "low voltage-activated" T-Typ Kalziumkanäle ist Gegenstand des in Angriff genommenen Forschungsprojektes. Auf Grund mangelnder biochemischer "Werkzeuge" sind Funktion, Struktur und Gewebsverteilung dieser Kanäle bis heute nicht vollständig geklärt. Es gibt inzwischen viele Hinweise auf deren Rolle bei der Schrittmacherfunktion des Herzens, Hormonsekretion, Kontraktion der glatten Muskulatur, Schmerzempfindung und neuerdings Regulation des Zellzyklus. T-Typ Kalziumkanäle scheinen auch bei der Erzeugung diverser Krankheitsbilder involviert zu sein. T-Typ Kalziumkänale stellen daher ein neues, sehr attraktives "target" für die Entwicklung neuer Pharmaka dar. Peptidtoxine aus den Venomen von Spinnen, Skorpionen, Schlangen, Meeresschnecken und Bienen können Ionenkanäle blockieren beziehungsweise deren Funktion modulieren. Meist sind jene Toxine dabei höchst spezifisch für einzelne Kanaltypen. Sie stellen daher sehr wertvolle "Werkzeuge" zur biochemischen sowie pharmakologischen Charakterisierung von Ionenkanälen dar und werden auch bereits in der Schmerztherapie eingesetzt. Bis heute sind keine selektiven T-Typ Kalziumkanalblocker beschrieben worden, was die Erforschung dieser Kanäle sehr erschwert sowie den Wert der Kanäle als "target" in der Pharmakotherapie nur schwer abschätzen lässt. Wir haben ein neues Peptidtoxin aus dem Venom einer Spinne isoliert, das T-Typ Kalziumkanäle inhibiert. In weiterer Folge soll nun (1) die Bindungsstelle des Toxins am T-Typ Kanal lokalisiert werden (2) der Effekt des Toxins auf weitere Kalziumkanaltypen (sowie "Splice-Varianten") untersucht werden (3) das Toxin rekombinant hergestellt werden um einerseits genügend Material für zukünftige Studien zur Verfügung zu haben und andereseits 125I markiertes Toxin in Bindungsstudien einsetzen zu können. Die gezielte Herstellung von Toxin-Mutanten soll außerdem die Selektivität beziehungsweise Affinität des Toxins für sein "target" erhöhen.