NPC1 Regulation der SCAP/SREBP Reaktion auf LDL-Cholesterin

Zellen von Säugetieren erhalten den größten Teil jenes Cholesterins, welches sie für den Aufbau ihrer Membranen benötigen, durch lysosomale Hydrolyse von Cholesterylestern die von endozytiertem LDL stammen. So gewonnenes, freies Cholesterin wird über einen NPC1 abhängigen Mechanismus aus den Lysosomen exportiert. Während das meiste überschüssige Cholesterin in der Plasmamembran deponiert wird, wird der Rest zum ER transporitert, wo Cholesterin neuerlich verestert werden kann um schließlich in Lipidtröpfchen gespeichert zu werden. Ein erhöhter Cholesterinspiegel im ER führt außerdem zur transkriptionellen Inhibierung einer Reihe von Proteinen, die für die Cholesteringewinnung eine Rolle spielen. Schlüsselproteine bei diesem Regulationsprozeß sind SCAP und SREBP, die im ER und Golgi Kompartiment lokalisiert sind. Die Freisetzung von Cholesterin aus dem Lysosom spielt eine wichtige Rolle für die normale Zellfunktion. Eine Blockade dieses Prozesses führt zu jenem dramatischen Phänotyp, der auch bei Zellen von Personen beobachtet werden kann, die an der Niemann Pick Typ C Krankheit leiden. Im Rahmen dieses Projektes soll die Rolle von NPC1 bei der Freisetzung von Cholesterin aus dem Lysosom und insbesondere der daraus resultierende Einfluß auf den SCAP/SREBP Regelmechanismus untersucht werden.